Сравнительная оценка экспериментальных моделей острого респираторного дистресс-синдрома, вызванного хлором у мелких лабораторных животных

Введение. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) токсического генеза, развивающийся при воздействии пульмонотоксикантов, является одной из наиболее тяжёлых форм поражения дыхательной системы, характеризуется прогрессирующим повреждением альвеолярно-капиллярной мембраны, нарушением газообмена и развитием токсического отёка лёгких (ТОЛ). Разработка адекватных экспериментальных моделей, воспроизводящих патогенетические механизмы данного процесса, является необходимым условием для доклинической оценки новых методов медикаментозной и респираторной терапии.

Цель исследования — обосновать возможность использования инстилляционных моделей в качестве альтернативы ингаляционным при изучении новых методов медикаментозной и респираторной терапии токсического отёка лёгких у мелких лабораторных животных.

Материалы и методы. Исследование выполнено на половозрелых самцах крыс линии Wistar. В качестве инициирующих факторов использовали ингаляцию газообразного хлора (Cl₂) в концентрации 35 мг/л в течение 15 мин. и интратрахеальное введение 0,2М раствора соляной кислоты (HCl) в дозе 2,0 мл/кг. После экспозиции животные переводились на искусственную вентиляцию лёгких. Оценивали клинические проявления, сатурацию кислорода (SpO₂), частоту сердечных сокращений (ЧСС), продолжительность выживания, развитие альвеолярной стадии ТОЛ и результаты некропсии.

Результаты. Показано, что как ингаляция газообразного хлора, так и интратрахеальная инстилляция раствора HCl приводят к формированию воспроизводимой экспериментальной модели ТОЛ. В обеих моделях регистрировалось развитие выраженной гипоксемии со снижением SpO₂ ниже 80% в среднем через 25–30 мин. после начала эксперимента, тахикардия до 280–309 уд/мин, появление клинических признаков альвеолярной стадии ТОЛ и летальный исход. Общая продолжительность выживания в инстилляционной модели составила 30,6±3,3 мин., в ингаляционной — 41,6±3,0 мин., а продолжительность выживания в альвеолярной стадии — 12,5±1,1 и 13,5±4,5 мин. соответственно. При некропсии во всех случаях выявлялось большое количество отёчной жидкости в трахее и бронхах, полнокровие лёгких и отсутствие воздушных участков.

Ограничения исследования. Исследование выполнено на ограниченном числе животных одного вида (крысы линии Wistar), что может ограничивать экстраполяцию полученных результатов на другие виды и на человека. Кроме того, моделирование проводилось в условиях острого воздействия токсикантов и не учитывало возможные отдалённые эффекты. Следует также учитывать, что инстилляционный способ введения не в полной мере воспроизводит физиологические особенности ингаляционного поступления токсиканта.

Выводы. Разработанные ингаляционная и инстилляционная модели токсического отёка лёгких, воспроизводящие тяжёлую форму острого респираторного дистресс-синдрома токсического генеза у крыс линии Wistar, являются патогенетически обоснованными, сопоставимыми по основным характеристикам и могут рассматриваться как взаимодополняющие подходы для экспериментального моделирования поражений лёгких, вызванных пульмонотоксикантами, с возможностью их использования при доклинической оценке эффективности лекарственных средств и методов респираторной терапии, а также при изучении патогенеза данных состояний.

Этика. Исследования с участием лабораторных животных проходили с соблюдением следующих нормативных актов: Хельсинкской декларации 2000 г. «О гуманном отношении к животным», Приказа Минздравсоцразвития России № 199н от 01.04.2016 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБНУ «НИИ МП им. Н.Ф. Измерова» Протокол № 4 от 25 мая 2022 года.

Участие авторов:
Бонитенко Е.Ю. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;
Исабеков Н.Р. — сбор и обработка данных, написание текста;
Тоньшин А.А. — дизайн исследования, разработка экспериментального образца аппарата жидкостной искусственной вентиляции лёгких, написание текста;
Блинцова Н.В. — сбор и обработка данных;
Крикунов О.В. — сбор и обработка данных;
Герасимиди С.К. — сбор и обработка данных;
Ткачук Ю.В. — сбор и обработка данных.

Финансирование. Работа была выполнена в рамках государственного задания, код темы FGFE-2024-0003.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 10.03.2026 / Дата принятия к печати: 13.04.2026 / Дата публикации: 25.04.2026

1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Государственный доклад. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021–2022 гг. М.; 2023: 145–164.

2. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Государственный доклад. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 г. М.: ФГБУ «НМИЦ Роспотребнадзора»; 2023: 150–173. https://clck.ru/3T6esN

3. Malek R., Soufi S. Pulmonary edema. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557611/

4. Ware L.B., Matthay M.A. Clinical practice. Acute pulmonary edema. N. Engl. J. Med. 2005; 353(26): 2788–2796. https://doi.org/10.1056/NEJMcp052699

5. Sureka B., Bansal K., Arora A. Pulmonary edema — cardiogenic or noncardiogenic? J. Family Med. Prim. Care. 2015; 4(2): 290. https://doi.org/10.4103/2249-4863.154684

6. Björkbom D.M., Brabrand M. Delayed pulmonary edema following toxic inhalation. Acute Med. 2018; 17(4): 456–462. https://doi.org/10.52964/AMJA.0732

7. Huynh Tuong A., Despréaux T., Loeb T. et al. Emergency management of chlorine gas exposure — a systematic review. Clin. Toxicol. (Phila). 2019; 57(2): 77–98. https://doi.org/10.1080/15563650.2018.1519193

8. Bercker S., Petroff D., Polze N. et al. ECMO use in Germany: An analysis of 29,929 ECMO runs. PLoS One. 2021; 16(12): 1–9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0260324

9. Марино П.Л. Интенсивная терапия. 2-е изд. М.; 2022: 522–529. ISBN 978-5-9704-1399-9 https://clck.ru/3T6f34

10. Бонитенко Е.Ю., Кашуро В.А., Башарин В.А. Вопросы моделирования в экспериментальной токсикологии и медицине. Биомодели нулевого порядка. Мед. труда и пром. экол. 2022; 62(11): 718–732. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-11-718-732

11. Pauluhn J. Acute nose‑only exposure of rats to phosgene. Part I: concentration × time dependence of LC50s, nonlethal‑threshold concentrations, and analysis of breathing patterns. Inhal Toxicol. 2006; 18(6): 423–435. https://doi.org/10.1080/08958370600563680

12. Leustik M., Doran S., Bracher A., Williams S., Squadrito G.L., Schoeb T.R. et al. Mitigation of chlorine‑induced lung injury by low‑molecular‑weight antioxidants. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2008; 295(5): 733–743. https://doi.org/10.1152/ajplung.90240.2008

13. Yadav A.K., Doran S.F., Samal A.A. et al. Mitigation of chlorine gas lung injury in rats by postexposure administration of sodium nitrite. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2011; 300(3): 362–369. https://doi.org/10.1152/ajplung.00278.2010

14. Meulenbelt J., Dormans J.A., Marra M., Rombout P.J., Sangster B. Rat model to investigate the treatment of acute nitrogen dioxide intoxication. Hum. Exp. Toxicol. 1992; 11(3): 179–187. https://doi.org/10.1177/096032719201100306

15. Appelman L.M., Ten Berge W.F., Reuzel P.G. Acute inhalation toxicity study of ammonia in rats with variable exposure periods. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1982; 43(9): 662–665. https://doi.org/10.1080/15298668291410387

16. Perkins M.W., Wong B., Tressler J., Coggins A., Rodriguez A., Devorak J. et al. Assessment of inhaled acute ammonia‑induced lung injury in rats. Inhal. Toxicol. 2016; 28(2): 71–79. https://doi.org/10.3109/08958378.2015.1136715

17. Lachmann B., Robertson B., Vogel J. In vivo lung lavage as an experimental model of the respiratory distress syndrome. Acta Anaesthesiol. Scand. 1980; 24(3): 231–236. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.1980.tb01541.x

18. Hartog A., Vazquez de Anda G.F., Gommers D., Kaisers U., Verbrugge S.J., Schnabel R. et al. Comparison of exogenous surfactant therapy, mechanical ventilation with high end‑expiratory pressure and partial liquid ventilation in a model of acute lung injury. Br. J. Anaesth. 1999; 82(1): 81–86. https://doi.org/10.1093/bja/82.1.81

19. Hou S., Ding H., Lv Q., Yin X., Song J., Landén N.X. et al. Therapeutic effect of intravenous infusion of perfluorocarbon emulsion on LPS‑induced acute lung injury in rats. PLoS One. 2014; 9(1): 1–9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087826

20. Basoalto R., Damiani L.F., Bachmann M.C., Fonseca M., Barros M., Soto D. et al. Acute lung injury secondary to hydrochloric acid instillation induces small airway hyperresponsiveness. Am. J. Transl. Res. 2021; 13(11): 12734–12741. https://clck.ru/3T6fHa

21. Oliveira W.R., Silva I.D., Simões R.S. Fuchs L.F., Oliveira-Filho R.M., Oliveira-Júnior I.S. Effects of prone and supine position on oxygenation and inflammatory mediator in a hydrochloric acid‑induced lung dysfunction in rats. Acta Cir. Bras. 2008; 23(5): 451–455. https://doi.org/10.1590/s0102-86502008000500011

22. Oliveira‑Junior I.S., Maganhin C.C., Carbonel A.A., Monteiro C.M., Cavassani S.S., Oliveira-Filho R.M. Effects of pentoxifylline on TNF‑alpha and lung histopathology in HCl‑induced lung injury. Clinics. 2008; 63(1): 77–84. https://doi.org/10.1590/s1807-59322008000100014

23. Hu H., Chen J., Shao Y., Tang Y., Dun Y., Memet O. et al. Establishment of rat model for aspiration pneumonia and potential mechanisms. Exp. Med. 2025; 8(6): 1105–1118. https://doi.org/10.1002/ame2.12566

24. Hirschl R.B., Parent A., Tooley R. et al. Liquid ventilation improves pulmonary function, gas exchange, and lung injury in a model of respiratory failure. Ann. Surg. 1995; 221(1): 79–88. https://doi.org/10.1097/00000658-199501000-00010

25. Hirschl R.B., Tooley R., Parent A., Johnson K., Bartlett R.H. Evaluation of gas exchange, pulmonary compliance, and lung injury during total and partial liquid ventilation in the acute respiratory distress syndrome. Crit. Care Med. 1996; 24(6): 1001–1008. https://doi.org/10.1097/00003246-199606000-00021

26. Luo S., Trübel H., Wang C., Pauluhn J. Phosgene- and chlorine-induced acute lung injury in rats: comparison of cardiopulmonary function and biomarkers in exhaled breath. Toxicology. 2014; 326(2–3): 109–118. https://doi.org/10.1016/j.tox.2014.10.010

27. Ågren L., Elfsmark L., Akfur C., Hägglund L., Ekstrand‑Hammarström B., Jonasson S. et al. N-acetyl cysteine protects against chlorine-induced tissue damage in an ex vivo model. Toxicol Lett. 2020; 322: 58–65. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2020.01.006

28. Исабеков Н.Р., Тоньшин А.А., Крикунов О.В., Бонитенко Е.Ю. Применение газожидкостной искусственной вентиляции лёгких при остром ингаляционном отравлении хлором (экспериментальное исследование). Мед. труда и пром. экол. 2025; 65(1): 4–17. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2025-65-1-4-17

29. Исабеков Н.Р., Тоньшин А.А., Бонитенко Е.Ю. Обоснование возможности использования бронхоальвеолярного лаважа с перфторуглеродными жидкостями для лечения альвеолярной стадии токсического отёка лёгких. Мед. труда и пром. экол. 2024; 64(2): 105–110. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2024-64-2-105-110

30. Исабеков Н.Р., Тоньшин А.А., Бонитенко Е.Ю. Обоснование возможности использования жидкостной искусственной вентиляции лёгких для лечения острого респираторного дистресс-синдрома токсического генеза. Мед. труда и пром. экол. 2024; 64(8): 506–517. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2024-64-8-506-517

31. Finney D.J. Probit Analysis. 2nd ed. New York: Cambridge University Press; 1952.

32. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. Фармакол и токсикол. 1962; 25(1): 115–119. https://elibrary.ru/zcogzr

33. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Мир; 1963.

34. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладной программы STATISTICA. М.: Медиа Сфера; 2002. https://elibrary.ru/uiszqmHall J.E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015. https://clck.ru/3T6fpt

35. Barcroft J., Camis M. The dissociation curve of blood. J. Physiol. 1909; 39(2): 118–142. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1909.sp001330

36. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D, Thompson B.T. et al. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA. 2012; 307(23): 2526–2533. https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669

37. Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M. et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir Dis. 1988; 138(3): 720–723. https://doi.org/10.1164/ajrccm/138.3.720