Прогностическая роль генетического полиморфизма 4a/4b локуса VNTR-NOS3 intron 4 в развитии респираторной патологии у металлургов с хронической профессиональной интоксикацией соединениями фтора

Введение. Множественность факторов производственной среды, воздействующих на организм работников алюминиевой промышленности, сочетается с характером влияния многокомпонентных мелкодисперсных взвесей, определяемых в воздухе электролизных корпусов, преобладающими среди которых выступают фториды, оказывающие системное влияние на функциональное состояние организма. Развитие бронхолёгочной патологии детерминировано комплексом системных, метаболических, гемодинамических нарушений, сопряжённых с индивидуальным риском. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS3) вносит весомый вклад в дифференцировку респираторных нарушений на фоне хронической интоксикации, что определяет необходимость изучения ассоциативных связей eNOS3 с развитием коморбидной патологии органов дыхания у металлургов.

Цель исследования — изучить прогностическую связь полиморфизма 4a/4b локуса VNTR4 гена eNOS3 у металлургов с развитием респираторной патологии, протекающей на фоне хронической фтористой интоксикации.

Материалы и методы. Обследованы 85 работников алюминиевого производства с хронической фтористой интоксикацией, сочетанной с заболеваниями респираторного тракта, и группа сравнения — 61 человек без установленного диагноза. Методом PCR проведён генетический анализ VNTR4-полиморфизма гена eNOS3 и определено его прогностическое значение в развитии респираторной дисфункции.

Результаты. У работников цветной металлургии определена ассоциативная связь локуса VNTR4-eNOS3 с сопутствующей бронхолёгочной патологией на фоне хронической фтористой интоксикации. Распределение исследуемых генотипов соответствовало закону популяционного равновесия. Показано, что генотип 4а/4а ассоциирован (χ²=5,4498; OR=2,4654; p=0,0195) с развитием сочетанных патологий органов дыхания и 4a/4b VNTR (χ²=7,1681; OR=4,4231; p=0,0081) — с риском развития хронического пылевого бронхита.

Ограничения исследования. Исследование ограничено числом лиц с длительным, непрерывным производственным стажем в условиях электролиза алюминия, не выбывших с производства, находящихся на обследовании в клинике НИИ КПГПЗ. Целесообразно расширение выборки в пределах исследуемой профессиональной когорты и проведение анализа гаплотипов, а также их связи с функциональными показателями.

Заключение. Определяемые генотипы выступают маркёрами риска развития респираторной патологии на фоне хронической интоксикации фтором и его соединениями, что позволяет рекомендовать проведение генетического скрининга при формировании групп риска во избежание ранних производственных трудовых потерь.

Этика. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (протокол заседания № 4, § 2 от 18.11.2021), проведено согласно общепринятым научным принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ред. 2013 г.).

Участие авторов:
Ядыкина Т.К. — дизайн исследования, сбор и обработка биологического материала, статистический анализ, написание текста, редактирование;
Панев Н.И. — сбор и обработка клинических данных;
Казицкая А.С. — сбор и обработка материала;
Уланова Е.В. — обработка материала;
Гуляева О.Н. — анализ литературы и генетических данных;
Семенова Е.А. — сбор и анализ клинических данных.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 19.09.2025 / Дата принятия к печати: 11.11.2025 / Дата публикации: 10.12.2025

1. Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили Н.А. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда. Гигиена и санитария. 2011; (5): 10–4. https://elibrary.ru/mweywa

2. Бухтияров И.В., Кузьмина Л.П., Головкова Н.П., Чеботарев А.Г., Лескина Л.М., Котова Н.И. и др. Реализация положений стандартов методологической платформы по оценке и управлению профессиональным риском для здоровья работников. Мед. труда и пром. экол. 2022; 62(5): 278–84. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-278-284 https://elibrary.ru/bmoial

3. Данилов И.П., Олещенко A.M., Цай Л.B., Большаков В.В., Суржиков Д.В., Михайлова Н.Н. Мониторинг и управление риском профессиональной заболеваемости на алюминиевом заводе. Мед. труда и пром. экол. 2006; (6): 10–3. https://elibrary.ru/kfargl

4. Мухаммадиева Г.Ф., Шайхлисламова Э.Р., Каримов Д.Д., Каримов Д.О. Генетические факторы риска развития вибрационной болезни (обзор литературы). Гигиена и санитария. 2025; 104(3): 340–7. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2025-104-3-340-347 https://elibrary.ru/jueqrw

5. Каримов Д.Д., Шайхлисламова Э.Р., Мухаммадиева Г.Ф., Кудояров Э.Р., Валова Я.В., Каримов Д.О. Полиморфизм генов MMP1 и SOD2 в патогенезе профессиональных заболеваний у работников горнообогатительных предприятий. Мед. труда и пром. экол. 2024; 64(8): 552–8. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2024-64-8-552-558 https://elibrary.ru/qolxqw

6. Гутор Е.М., Жидкова Е.А., Гуревич К.Г., Зибарев Е.В., Вострикова С.М., Астанин П.А. Некоторые подходы и критерии оценки риска развития профессиональных заболеваний. Мед. труда и пром. экол. 2023; 63(2): 94–101. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-2-94-101 https://elibrary.ru/xwqzct

7. Шаяхметов С.Ф., Рукавишников В.С., Лисецкая Л.Г., Меринов А.В. Характеристика образующихся аэрозольных взвесей — комплексов при традиционной и модернизированной технологиях электролиза алюминия. Мед. труда и пром. экол. 2022; 62(7): 452–8. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-7-452-458 https://elibrary.ru/fhqvra

8. Шаяхметов С.Ф., Рукавишников В.С., Маринайте И.И., Меринов А.В. Содержание полиаренов в воздухе рабочей зоны производства алюминия. Гигиена и санитария. 2025; 104(4): 492–6. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2025-104-4-492-496 https://elibrary.ru/niqvwd

9. Мещакова Н.М., Шаяхметов С.Ф., Рукавишников В.С., Меринов А.В. Оценка профессионального риска здоровью работников основных профессий алюминиевого производства. Гигиена и санитария. 2020; 99(10): 1006–11. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-10-1106-1111 https://elibrary.ru/bokzth

10. Kumar S., Shenoy S., Swamy R.S., Ravichandiran V., Kumar N. Fluoride-Induced Mitochondrial Dysfunction and Approaches for Its Intervention. Biol. Trace Elem. Res. 2024; 202(3): 835–49. https://doi.org/10.1007/s12011-023-03720-1

11. Johnston N.R., Strobel S.A. Principles of fluoride toxicity and the cellular response: a review. Arch Toxicol. 2020; 94(4): 1051–69. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02687-5

12. Шестаков А.К., Петров П.А., Николаев М.Ю. Автоматическая система обнаружения видимых выбросов в электролизном цехе алюминиевого завода на основе технического зрения и нейронной сети. Металлург. 2022; (10): 105–12. https://doi.org/10.52351/00260827_2022_10_105 https://elibrary.ru/vsobbw

13. Суржиков Д.В., Кислицына В.В., Голиков Р.А., Ликонцева Ю.С., Штайгер В.А. Оценка риска для здоровья населения, обусловленного воздействием атмосферных выбросов алюминиевого завода. Мед. труда и пром. экол. 2024; 64(9): 595–602. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2024-64-9-595-602 https://elibrary.ru/lkahwz

14. Будкарь Л.Н., Гурвич В.Б., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Ильина М.И., Шмонина О.Г. и др. Прогнозирование профессионального флюороза с учётом коморбидных нарушений у работников алюминиевого производства. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2023; 31(1): 39–44. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2023-31-1-39-44 https://elibrary.ru/gbmicw

15. Сюрин С.А. Состояние здоровья работников алюминиевой промышленности европейского севера России. Гигиена и санитария. 2015; 94(1): 68–72. https://elibrary.ru/tsbqmn

16. Бейгель Е.А., Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б. Состояние показателей липидного обмена и системы перекисного окисления — антиоксидантной защиты у работников производства алюминия с профессиональной бронхолёгочной патологией. Мед. труда и пром. экол. 2023; 63(9): 605–10. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-9-605-610 https://elibrary.ru/fayswf

17. Бугаева М.С., Бондарев О.И. Основные внутриклеточные механизмы формирования морфологических изменений внутренних органов при флюорозе (обзор литературы). Медицина в Кузбассе. 2024; 23(4): 90–6. https://doi.org/10.24412/2687-0053-2024-4-90-96 https://elibrary.ru/jvomwc

18. Черняк Ю.И., Меринова А.П. Полиморфные локусы генов-кандидатов у пациентов с профессиональными болезнями. Гигиена и санитария. 2023; 102(7): 689–94. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-7-689-694 https://elibrary.ru/glwiya

19. Ахминеева А.Х., Полунина О.С., Севостьянова И.В., Воронина Л.П. Роль VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота в развитии респираторно-кардиальной коморбидности. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2014; (3): 10–4. https://elibrary.ru/sxukzx

20. Ajuwon O.R., Adeleke T.A., Ajiboye B.O., Lawal A.O., Folorunso I., Brai B. et al. Fermented Rooibos tea (Aspalathus linearis) Ameliorates Sodium Fluoride-Induced Cardiorenal Toxicity, Oxidative Stress, and Inflammation via Modulation of NF-κB/IκB/IκKB Signaling Pathway in Wistar Rats. Cardiovasc Toxicol. 2024; 24(3): 240–57. https://doi.org/10.1007/s12012-024-09826-9

21. Рубцова О.Г., Ямалетдинова Г.Ф., Алекберова Г.И., Островская И.Г., Минаев А.В. Биохимические механизмы токсического действия фтора на организм человека. Международный научно-исследовательский журнал. 2025; 6(156). https://doi.org/10.60797/IRJ.2025.156.48 (in Russian)

22. Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Филимонов С.Н., Семёнова Е.А., Панев Р.Н. Распространённость сердечно-сосудистой патологии у работников алюминиевой промышленности. Гигиена и санитария. 2019; 98(3): 276–9. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-3-276-279 https://elibrary.ru/zbzdln

23. Зарубина Е.Г., Мишина Е.А., Осадчук М.А. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-лёгочных заболеваний. Клиническая медицина. 2006; 5: 31–4. https://elibrary.ru/huyvzr

24. Даушева А.Х., Зарубина Е.Г., Богданова Ю.В. Генетические маркеры эндотелиальной дисфункции при хронической обструктивной болезни легких. Тихоокеанский медицинский журнал. 2024; 1: 48–52. https://doi.org/10.34215/1609-1175-2024-1-48-52 https://elibrary.ru/crfjrj

25. Севостьянова И.В., Воронина Л.П., Полунина Е.А., Полунин И.Н. Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой. Астраханский медицинский журнал. 2013; 8(3): 83–5. https://elibrary.ru/rfuefx

26. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В. Эндотелиальная дисфункция и болезни органов дыхания. Терапевтический архив. 2007; 3: 76–84. https://elibrary.ru/hzwgln

27. Зайцева Н.В., Долгих О.В., Костарев В.Г., Ширинкина А.С. Геномные и постгеномные технологии ранней диагностики нарушений здоровья работников, связанных с вредными условиями труда. Пермь; 2022. https://elibrary.ru/bkqnzz

28. Matyar S.S., Attila G., Acartürk E., Akpinar O., Inal T. eNOS gene intron 4 a/b VNTR polymorphism is a risk factor for coronary artery disease in Southern Turkey. Clin. Chim. Acta. 2005; 354(1–2): 153–8. https://doi.org/10.1016/j.cccn.2004.11.022

29. Steudel W., Ichinose F., Huang P.L., Hurford W.E., Jones R.C., Bevan J.A., et al. Pulmonary vasoconstriction and hypertension in mice with targeted disruption of the endothelial nitric oxide synthase (NOS3) gene. Circ. Res. 1997; 81(1): 34–41. https://doi.org/10.1161/01.res.81.1.34

30. Бабанов С.А., Будаш Д.С., Агаркова А.С., Вострокнутова М.Ю. Профессиональные заболевания легких от воздействия промышленных фиброгенных аэрозолей различной степени фиброгенности: оценка профессионального риска, особенности иммунопатогенеза, прогнозирование. Терапевт. 2024; 4: 56–70. https://doi.org/10.33920/MED-12-2404-07 https://elibrary.ru/mfopel

31. Казицкая А.С., Панев Н.И., Ядыкина Т.К., Гуляева О.Н., Евсеева Н.А. Генетические и биохимические аспекты формирования профессионального хронического пылевого бронхита. Мед. труда и пром. экол. 2019; 59(6): 342–7. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-6-342-347 https://elibrary.ru/xeamhm

32. Зинчук В.В., Жадько Д.Д. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы монооксида азота. Часть 2. Полиморфные варианты Т786С, 4a/b. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2017; 15(3): 267–74. https://doi.org/10.25298/2221-8785-2017-15-3-267-274 https://elibrary.ru/zgfsyl

33. Ядыкина Т.К., Казицкая А.С., Гуляева О.Н., Лузина Ф.А., Панев Н.И. Ассоциация генетического полиморфизма VNTR 4a/4b гена (e)NOS3 с артериальной гипертензией у работников с хронической фтористой интоксикацией. Гигиена и санитария. 2025; 104(4): 483–91. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2025-104-4-483-491 https://elibrary.ru/mkcjdu

34. Fan Z., Liu T., Na W. Association of nitric oxide synthase gene polymorphism with asthma: A systematic review and meta-analysis. Clin. Respir. J. 2023; 17(6): 516–26. https://doi.org/10.1111/crj.13617

35. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л., Дьякова С.Э., Петрова Н.В., Зинченко Р.А. Роль полиморфных вариантов генов NO-синтаз и аргиназы при бронхиальной астме у детей. Медицинская генетика. 2017; 16(2): 40–8. https://elibrary.ru/yhczlf