Полиморфизм 894G>T гена eNOS (rs1799983) как маркер сосудистого гомеостаза работников предприятия цветной металлургии в условиях экспозиции редкоземельными элементами

Введение. Особенности воздействия вредных химических производственных факторов на васкуло-эндотелиальную регуляцию недостаточно изучены и определяют актуальность настоящего исследования по выявлению модифицирующих сосудистую регуляцию эффектов редкоземельных элементов (РЗЭ) с учётом немодифицируемых факторов риска, таких как полиморфные SNP-варианты кандидатных генов.

Цель исследования — оценить особенности васкуло-эндотелиальных и регуляторных фенотипов у работников предприятия цветной металлургии, ассоциированных с полиморфизмом 894G>T гена эндотелиальной NO-синтазы eNOS (rs1799983) в условиях экспозиции РЗЭ.

Материалы и методы. Обследовали работников титано-магниевого производства, группу наблюдения составили 36 человек, работающих в условиях экспозиции РЗЭ, в группу сравнения вошли 26 работников административного аппарата. Определение РЗЭ в биологических средах выполняли методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой. Содержание цитокинов исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Показаны повышенные уровни РЗЭ в крови работников группы наблюдения по содержанию гадолиния, гольмия, церия, диспрозия, тербия, лантана, неодима в 1,3–3,0 раза относительно значений в группе сравнения (p=0,000–0,025), которые были ассоциированы с дисбалансом цитокинового профиля и показателей обмена (липидный спектр). Установлена статистически значимая избыточная частота вариантного аллеля T гена eNOS (rs1799983) в группе наблюдения в 3,0 раза относительно показателей в группе сравнения (p=0,001), что для обладателей GT и TT генотипов было связано со снижением уровня eNOS в 1,2 раза, повышенной экспрессией MMP9 и IL-1beta (p=0,026–0,045) относительно значений носителей GG генотипов.

Ограничения исследования. Настоящее исследование требует дополнительной верификации и продолжения изучения вследствие ограниченного объёма обследованной выборки.

Заключение. Таким образом, установлены статистически значимые ассоциации повышенных уровней РЗЭ в крови работников группы наблюдения и частоты встречаемости полиморфных вариантов гена eNOS 894G>T (T аллель, TT и GT генотипы) с повышением экспрессии иммунорегуляторных медиаторов (цитокины) и достоверным снижением уровня эндотелиальной NO-синтазы, что создаёт повышенный риск сопряжённых с нокаутом кандидатного гена сосудистых нарушений (RR=2,99; 95% CI=1,42–6,30). Идентифицированные маркеры позволят оптимизировать осуществление диагностических мероприятий для задач профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний в условиях экспозиции РЗЭ.

Этика. Все обследованные подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.) и одобрено локальным Этическим комитетом (протокол № 15 от 14.03.2023 г.).

Участие авторов:
Зайцева Н.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Старкова К.Г. — концепция и дизайн исследования, анализ данных, написание текста;
Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, анализ данных, редактирование;
Алексеев В.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Легостаева Т.А. — анализ данных, написание текста;
Казакова О.А. — анализ данных, написание текста.
Все авторы — одобрение окончательной версии статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов.

Дата поступления: 21.05.2025 / Дата принятия к печати: 15.07.2025 / Дата публикации: 05.08.2025

1. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). 2021. https://clck.ru/3N96Pn

2. Третьяков С.В., Шилов С.Н., Попова А.А. Общие закономерности в реакциях сердечно-сосудистой системы на воздействие профессиональных факторов. Международный научно-исследовательский журнал. 2023; 7(133). https://doi.org/10.23670/IRJ.2023.133.45

3. Воробьева А.А., Власова Е.М., Лешкова И.В., Горбушина О.Ю., Устинова О.Ю. Влияние производственной среды на здоровье работников титаномагниевого производства. Санитарный врач. 2022; 11: 840–853. https://doi.org/10.33920/med-08-2211-05

4. Zhong Q., Cao M., Gu Y., Fang Y., Zhong T., Xie J., et al. Hypertension risk is associated with elevated concentrations of rare earth elements in serum. J. Trace Elem. Med. Biol. 2022: 74: 127084. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2022.127084

5. Gwenzi W., Mangori L., Danha C., Chaukura N., Dunjana N., Sanganyado E. Sources, behavior, and environmental and human health risks of high-technology rare earth elements as emerging contaminants. Sci. Total Environ. 2018; 636: 299–313. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2018.04.235

6. Pagano G., Thomas P.J., Di Nunzio A., Trifuoggi M. Human exposures to rare earth elements: present knowledge and research prospects. Environ. Res. 2019; 171: 493–500. https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.02.004

7. Pang Y., Jiang J., Li K., Yan L., Feng Y., Wang J., et al. Effects of rare earth elements on blood pressure and their exposure biomarkers: evidence from animal experiments. Int. J. Environ. Res Public Health. 2021; 18(18): 9836. https://doi.org/10.3390/ijerph18189836

8. Janaszak-Jasiecka A., Płoska A., Wierońska J.M., Dobrucki L.W., Kalinowski L. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets. Cell. Mol. Biol. Lett. 2023; 28(1): 21. https://doi.org/10.1186/s11658-023-00423-2

9. Tran N., Garcia T., Aniqa M., Ali S., Ally A., Nauli S.M. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the cardiovascular system: in physiology and in disease states. Am. J. Biomed. Sci. Res. 2022; 15(2): 153–177. https://clck.ru/3N96Zj

10. Shi J., Liu S., Guo Y., Liu S., Xu J., Pan L., et al. Association between eNOS rs1799983 polymorphism and hypertension: a meta-analysis involving 14,185 cases and 13,407 controls. BMC Cardiovasc. Disord. 2021; 21(1): 385. https://doi.org/10.1186/s12872-021-02192-2

11. Fattakhov N.S., Skuratovskaya D.A., Vasilenko M.A., Kirienkova E.V., Zatolokin P.A., Mironyuk N.I., et al. Association of Glu298Asp polymorphism of endothelial NO synthase gene with metabolic syndrome development: a pilot study. Bull. Exp. Biol. Med. 2017; 162(5): 615–618. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3670-9

12. Yin X., Martineau C., Demers I., Basiliko N., Fenton N.J. The potential environmental risks associated with the development of rare earth element production in Canada. Environ. Rev. 2021; 29(3): 354–377. https://doi.org/10.1139/er-2020-0115

13. Brouziotis A.A., Giarra A., Libralato G., Pagano G., Guida M., Trifuoggi M. Toxicity of rare earth elements: An overview on human health impact. Front. Environ. Sci. 2022; 10: 948041. https://doi.org/10.3389/fenvs.2022.948041

14. Rim K.T., Koo K.H., Park J.S. Toxicological evaluations of rare earths and their health impacts to workers: a literature review. Saf. Health Work. 2013; 4(1): 12–26. https://doi.org/10.5491/SHAW.2013.4.1.12

15. Pagano G., Guida M., Tommasi F., Oral R. Health effects and toxicity mechanisms of rare earth elements — Knowledge gaps and research prospects. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2015; 115: 40–48. https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2015.01.030

16. Wang W., Yang Y., Wang D., Huang, L. Toxic effects of rare earth elements on human health: a review. Toxics. 2024; 12: 317. https://doi.org/10.3390/toxics12050317

17. Zhang L., Sun J., Yan L., Li S., Wang W., Wu L., et al. Potential significance of Nrf2-ROS-MMP-9 axis in blood cerebrospinal fluid barrier dysfunction induced by lanthanum chloride. Research Square. 2022. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1706111/v1

18. Ramírez-Carracedo R., Hernández I., Moreno-Gómez-Toledano R., Díez-Mata J., Tesoro L., González-Cucharero C., et al. NOS3 prevents MMP-9, and MMP-13 induced extracellular matrix proteolytic degradation through specific microRNA-targeted expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer in hypertension-related atherosclerosis. J. Hypertens. 2024; 42(4): 685–693. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000003679

19. Steyers C.M. 3rd, Miller F.J. Jr. Endothelial dysfunction in chronic inflammatory diseases. Int. J. Mol. Sci. 2014. 15(7): 11324–49. https://doi.org/10.3390/ijms150711324

20. Chen J.Y., Ye Z.X., Wang X.F., Chang J., Yang M.W., Zhong H.H., et al. Nitric oxide bioavailability dysfunction involves in atherosclerosis. Biomed. Pharmacother. 2018; 97: 423–428. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.10.122