Клинико-генетические особенности токсического поражения печени у работников нефтехимических предприятий

Введение. В нефтехимическом производстве часто используются вредные химические вещества, что обусловливает их нахождение в воздухе рабочей зоны. Проникая в организм работников, химические соединения могут способствовать нарушениям здоровья организма. Образование химически активных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков приводит к повреждению органов брюшной полости и обусловливает изменения показателей периферической крови, которые могут быть использованы для поиска новых диагностических маркеров воздействия вредных факторов на состояние здоровья.

Цель исследования — изучить прогностические возможности биохимических и генетических показателей для ранней диагностики токсического повреждения печени у работников в химической отрасли.

Материалы и методы. Проведено исследование состояния здоровья 114 работников нефтехимических предприятий, среди которых у 29 работников обнаружено токсическое поражение печени (когорта 1). В группу сравнения вошли 92 работника предприятий других отраслей, не контактирующие с производственными химическими факторами риска, из которых у 48 человек обнаружена неалкогольная жировая болезнь печени (когорта 3). Клинические исследования состояния организма у работников проведены с использованием биохимических, инструментальных и генетических методов.

Результаты. Исследование прогностических возможностей предикторов токсического повреждения печени продемонстрировали хороший потенциал у биомаркеров: процент «комет» с фрагментацией более 5% ДНК (cut-off=12,24%, Sen=79,3%, Spe=66,7%, AUC ROC=0,711; p<0,001), средний процент ДНК в хвосте «кометы» (cut‑off=2,95%, Sen=79,3%, Spe=60,5%, AUC ROC=0,727; p<0,001), аспартатаминотрансфераза (cut-off=25,5 Ед/л, Sen=86,2%, Spe=48,6%, AUC ROC=0,707; p<0,001), билирубин прямой (cut-off=3,05 мкМоль/л, Sen=72,4%, Spe=75,7%, AUC ROC=0,752; p<0,001).

Ограничения исследования. Полученные результаты ограничены числом участников (223 работника) и возможностями применённых методов исследования (клинические, сонографические, электрофорез одиночных клеток в агарозном геле, статистические, ROC-анализ).

Выводы. Результаты проведённого исследования свидетельствуют о высоких прогностических возможностях определённых генетических биомаркеров (процент «комет» с фрагментацией более 5% ДНК, средний процент ДНК в хвосте «кометы») для дифференцирования случаев производственно обусловленного токсического поражения печени от случаев неалкогольной жировой болезни печени на ранних этапах формирования патологии.

Этика. Исследование выполнено в соответствии с основополагающими документами Российской Федерации и международными принципами этики научных исследований (протокол заседания биоэтической комиссии ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека» Роспотребнадзора № 01-09 от 30.09.2024).

Участие авторов:
Кудояров Э.Р. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;
Иванова Д.П. — сбор и обработка данных;
Бакиров А.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Калимуллина Д.Х. — редактирование;
Галиуллина Д.М. — сбор и обработка данных;
Миронова Г.Р. — сбор и обработка данных.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 15.11.2024 / Дата принятия к печати: 02.12.2024 / Дата публикации: 07.02.2025

1. Профессиональная патология: национальное руководство. Под ред. Измерова Н.Ф. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

2. Döring B., Petzinger E. Phase 0 and phase III transport in various organs: combined concept of phases in xenobiotic transport and metabolism. Drug Metab. Rev. 2014; 46: 261–82. https://doi.org/10.3109/03602532.2014.882353

3. Joshi-Barve S., Kirpich I., Cave M.C., Marsano L.S., McClain C.J. Alcoholic, nonalcoholic, and toxicant-associated steatohepatitis: mechanistic similarities and differences. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 1(4): 356–67. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2015.05.006

4. Idilman I.S., Ozdeniz I., Karcaaltincaba M. Hepatic steatosis: etiology, patterns, and quantification. Semin. Ultrasound CT MR. 2016; 37(6): 501–10. https://doi.org/10.1053/j.sult.2016.08.003

5. Mezale D., Strumfa I., Vanags A., Mezals M., Fridrihsone I., Strumfs B., et al. Chapter 1. Non-alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma: The molecular pathways. Liver Cirrhosis Update and Current Challenges. London: InTech; 2017. https://doi.org/10.5772/intechopen.68771

6. Caro A.A., Cederbaum A.I. Oxidative stress, toxicology and pharmacology of CYP2E1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004; 44(1): 27–42. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121704

7. McGillicuddy F.C., de la Llera Moya M., Hinkle C.C., Joshi M.R., Chiquoine E.H., Billheimer J.T., et al. Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo. Circulation. 2009; 119(8): 1135–45. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.810721

8. Мулдашева Н.А., Каримов Д.О., Каримова Л.К., Бейгул Н.А., Шаповал И.В. Потенциальные риски химического воздействия на здоровье работников в условиях нефтехимических производств. Медицина труда и экология человека. 2024; 2: 32–45.

9. Pérez Fernández T., López Serrano P., Tomás E., Gutiérrez M.L., Lledó J.L., Cacho G. et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2004; 96(1): 60–73. https://doi.org/10.4321/s1130-01082004000100008

10. Reshetnyak V.I. Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis. World J. Gastroenterol. 2015; 21(25): 7683–708. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i25.7683

11. Jansen P.L.M., Ghallab A., Vartak N., Reif R., Schaap F.G., Hampe J. et al. The ascending pathophysiology of cholestatic liver disease. Hepatology. 2017; 65(2): 722–38. https://doi.org/10.1002/hep.28965

12. Галимова Р.Р., Каримова Л.К., Мулдашева Н.А., Валеева Э.Т., Газизова Н.Р. Обоснование профилактики профессиональной заболеваемости работников нефтехимических производств. Гигиена и санитария. 2019; 98(9): 967–71.

13. Маевская М.В., Котовская Ю.В., Ивашкин В.Т., Ткачева О.Н., Трошина Е.А., Шестакова М.В., и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и её основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022; 94(2): 216–53.

14. Профессиональная патология. Национальное руководство. Под ред. Бухтиярова И.В. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024.

15. Неалкогольная жировая болезнь печени. Клинические рекомендации. 2022. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/748_1 (дата обращения: 15.04.2024)

16. МР 4.2.0014–10 «Оценка генотоксических свойств методом ДНК-комет in vitro»: Методические рекомендации. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2011.

17. Singh N.P., McCoy M.T., Tice R.R., Schneider E.L. A simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells. Exp. Cell Res. 1988; 175: 184–191.

18. Collins A.R., Ma A.G., Duthie S.J. The kinetics of repair of oxidative DNA damage (strand breaks and oxidised pyrimidines) in human cells. Mutation Research. 1995; 336(1): 69-77.

19. Дон Е.С., Тарасов А.В., Эпштейн О.И., Тарасов С.А. Биомаркеры в медицине: поиск, выбор, изучение и валидация. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(1): 52–9.

20. Григорьев С.Г., Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач. Журнал инфектологии. 2016; 8(4): 36–45.

21. Rinella M.E., Neuschwander-Tetri B.A., Siddiqui M.S., Abdelmalek M.F., Caldwell S., Barb D. et al. AASLD practice guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023; 77: 1797–835. https://doi.org/10.1097/HEP.000000000000032

22. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL clinical practice guidelines on management of occupational liver diseases. J. Hepatol. 2019; 71: 1022–37.