Особенности полиморфизма гена VEGFa G634C и экспрессии рецептора васкулоэндотелиального фактора роста (CD304⁺) как факторов риска нарушений ангиогенеза у работающих в условиях воздействия редкоземельных элементов

Введение. Сохранение и укрепление здоровья работающего населения России является приоритетной задачей медицины труда.

Цель исследования — изучение особенностей полиморфизма гена VEGFa G634C и экспрессии рецептора васкулоэндотелиального фактора роста (CD304⁺) как факторов риска нарушений ангиогенеза у работающих в условиях воздействия редкоземельных элементов.

Материалы и методы. В группу наблюдения вошли 46 человек — работников предприятия цветной металлургии, подверженных воздействию вредных химических производственных факторов — лантаноидов (класс условий труда 3.1). В группу сравнения вошли 64 человека, не контактирующие с вредными производственными факторами (административные работники). В работе применялись иммунологические методы аллергосорбентного теста с ферментной меткой, мембранной иммунофлюоресценции на проточном цитометре, иммуноферментного анализа. Для статистической обработки результатов исследования использованы следующие критерии: t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни, коэффициент детерминации (R²), показатель относительного риска (RR), отношение шансов (OR) и 95%-й доверительный интервал (CI). Достоверность различий считали значимой при p<0,05.

Результаты. В группе наблюдения установлены: избыточная экспрессия IgG специфического к лантаноидам при увеличении концентрации иттрия и церия в крови (R²=0,44 при p<0,05; OR=2,05; 95% CI=1,03–5,05) (RR=1,32; 95% CI=1,17–6,75); повышенный уровень экспрессии по отношению к группе сравнения рецептора семафорина нейропилина-1 CD304⁺, который одновременно является рецептором васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), ассоциированный с увеличением концентрации неодима в крови (R²=0,94 при p≤0,05; OR=1,27; 95% CI=1,06–3,84; RR=1,22; 95% CI=1,09–4,24). По результатам оценки частотности аллелей и генотипов гена васкулоэндотелиального фактора роста VEGFa G634C (rs2010963), контролирующего эффекты врождённого иммунного ответа (дендритные клетки), установлен достоверно повышенный по отношению к административным работникам уровень экспрессии аллеля G (в 1,4 раза), при этом минорный генотип СС полностью отсутствовал.

Ограничения исследования. Ограничения данного исследования заключались в ограниченном объёме выборки и количестве источников литературы по изучаемому вопросу.

Заключение. У работающих в условиях воздействия вредных химических факторов — лантаноидов (класс вредности 3.1) — установлены особенности экспрессии гена и рецептора VEGF: гиперэкспрессия кластера CD304⁺‑лимфоцитов (RR=1,22; 95% CI=1,09–4,24), повышенная частотность G аллеля гена VEGFa G634C (OR=2,87; CI=1,16–7,07; RR=1,64(1,03–2,38); p<0,005), а также повышение концентрации IgG, специфического к лантаноидам (OR=2,05; 95% CI=1,03–5,05), что формирует риск развития сопряжённых с контаминацией биосред редкоземельными элементами иммуноассоциированных нарушений ангиогенеза.

Этика. Работа выполнялась в соответствии с принципами Хельсинской декларации. Протокол и дизайн исследования одобрены локальным комитетом ФБУН «Федерального научного центра медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» от 13.07.2023 г., протокол № 14.

Вклад авторов:
Долгих O.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;
Зайцева Н.В. — концепция и дизайн исследования;
Летюшев А.Н. — концепция и дизайн исследования;
Челакова Ю.А.— сбор и обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 17.05.2024 / Дата принятия к печати: 11.06.2024 / Дата публикации: 20.08.2024

1. Профессиональная патология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

2. Бухтияров И.В., Чеботарев А.Г., Курьеров Н.Н., Сокур О.В. Актуальные вопросы улучшения условий труда и сохранения здоровья работников горнорудных предприятий. Медицина труда и промышленная экология. 2019; 7: 424–429. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-424-429 https://elibrary.ru/ejxzmd

3. Егорова A.M. Характеристика условий труда на металлургических предприятиях. Гигиена и санитария. 2008; 3: 36–38. https://elibrary.ru/jsaogr

4. Рослый О.Ф., Лихачева Е.И., Тартаковская Л.Я. и др. Приоритетные вопросы медицины труда в производстве и обработке сплавов цветных металлов. Мед. труда и пром. экол. 2004; 9: 23–26. https://elibrary.ru/owbohl

5. Долгих О.В., Кривцов А.В., Бубнова О.A. Иммуногенетические показатели у работающих в условиях сочетанного воздействия пыли и производственного шума. Российский иммунологический журнал. 2015; 2(1): 551–553.

6. Долгих О.В., Кривцов А.В., Лыхина Т.С. и др. Особенности иммуногенетических показателей у работников предприятия цветной металлургии. Гигиена и санитария. 2015; 94(2): 54–57. https://elibrary.ru/tphjnv

7. Ланин Д.В., Зайцева Н.В., Долгих О.В. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы. Успехи современной биологии. 2011; 2(131): 122–134.

8. Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили Н.А. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда. Гигиена и санитария. 2011; 5: 10–14. https://elibrary.ru/mweywa

9. Власова Е.М., Устинова О.Ю., Воробьева А.А., Пономарева Т.А. Обоснование программы ранней диагностики кардиореспираторных нарушений у работников предпенсионного возраста металлургических производств. Медицина труда и экология человека. 2020; 1: 60–70.

10. Воробьева А.А., Власова Е.М. Состояние респираторного тракта у работников титано-магниевого производства. Медицина труда и экология человека. 2019; 4: 21–26.

11. Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis. Development. 1999; 126(10): 2033–2044.

12. Wilkinson D.G. Eph receptors and ephrins: regulators of guidance and assembly. Int. Rev. Cytol. 2000; 196: 177–244.

13. Takagi S., Tsuji T., Amagai T., et al. Specific cell surface labels in the visual centers of Xenopus laevis tadpole identified using monoclonal antibodies. Dev. Biol. 1987; 122: 90–100.

14. Takagi S., Hirata T., Agata K., et al. The A5 antigen, a candidate for the neuronal recognition molecule, has homologies to complement components and coagulation factors. Neuron. 1991; 7: 295–307.

15. Носов А.Е., Ивашова Ю.А., Власова Е.М. и др. Факторы риска развития производственно обусловленной патологии органов дыхания и кровообращения у работников металлургического производства. Анализ риска здоровью — 2021. Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2021; 2: 34–40.

16. Шляпников Д.М., Власова Е.М. Риск-ориентированная программа профилактики заболеваний органов дыхания у работников титано-магниевого производства. Гигиена и санитария. 2017; 96(12): 1171–1175. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-12-1171-1175 https://elibrary.ru/yqxmqq

17. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am. J. Physiol. 2001; 280: C1358–C1366.

18. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13: 9–22.

19. Kawasaki T., Kitsukawa T., Bekku Y., et al. A requirement for neuropilin-1 in embryonic vessel formation. Development. 1999; 126: 4895–4902.

20. Kitsukawa T., Shimizu M., Sanbo M., et al. Neuropilin–semaphorin III/D-mediated chemorepulsive signals play a crucial role in peripheral nerve projection in mice. Neuron. 1997; 19: 995–1005.

21. Gu Ch., Rodriguez E.R., Reimert D.V., Shu T., et al. Neuropilin-1 conveys semaphorin and VEGF signaling during neural and cardiovascular development. Dev. Cell. 2003; 5(1): 45–57.

22. Zachary I.C., Frankel P., Evans I.M., Pellet-Many C. The role of neuropilins in cell signalling. Biochem Soc Trans. 2009; 37(6): 1171–8.

23. Santulli G., Morelli M., Gambardella J. Is Endothelial Dysfunction the Concealed Cornerstone of COVID-19? BMJ. 2020; 368: 1091. https://doi.org/10.1136/bmj.m1091

24. Gambardella J., and Santulli G. What is linking COVID-19 and endothelial dysfunction? Updates on nanomedicine and bioengineering from the 2020 AHA Scientific Sessions. Eur. Heart J. Cardiovasc Pharmacother. 2020; 7(3): e2–e3. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa145

25. Evans P.C., Ed Rainger G., Mason J.C., Guzik T.J., et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020; 116(14): 2177–2184. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa230

26. Rim K.T., et al. Effects of rare earth elements on the environment and human health: A literature review. Toxicol. Environ. Health Sci. 2016; 8: 189–200. https://doi.org/10.1007/s13530-016-0276-y

27. Zhu W.F., Xu S.Q., Shao P.P., et al. Bioelectrical activity of the central nervous system among populations in a rare earth element area. Biol. Trace Elem. Res. 1997; 57: 71–77.

28. Xiao H.Q., Zhang Z.Y., Li F.L., et al. Distribution of ytterbium-169 in rat brain after intravenous injection. Toxicol. Lett. 2005; 155: 247–252.

29. Rim K.T., et al. Toxicological Evaluations of Rare Earths and Their Health Impacts to Workers: A Literature Review. Saf Health Work. 2013; 4(1): 12–26. https://doi.org/10.5491/SHAW.2013.4.1.12