Особенности иммунной регуляции и цитокинового профиля у работников предприятия по обогащению калийной руды, ассоциированные с полиморфизмом гена ММР9 836A>G

Введение. Совершенствование методических подходов, позволяющих идентифицировать индикаторные показатели тонкого клеточно-молекулярного профиля иммунной регуляции и генетического полиморфизма, позволит оптимизировать осуществление мероприятий по ранней диагностике и профилактике профессионально обусловленных заболеваний.

Цель исследования — изучение особенностей цитокиновой иммунной регуляции у работников предприятия по обогащению калийной руды, ассоциированных с полиморфизмом гена матриксной металлопротеиназы MMP9 836A>G (rs17576).

Материалы и методы. Обследованы 64 работника предприятия по обогащению калийной руды, работающие в условиях воздействия вредных производственных факторов, в том числе, пылевого фактора. Группу сравнения составили 56 работников административного аппарата. Иммуноглобулины определяли в реакции радиальной иммунодиффузии. Содержание цитокинов исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Иммунологическое обследование работников основного производства позволило выявить активацию гуморального звена по содержанию IgG у 50% обследованных и экспрессии медиаторов провоспалительной цитокиновой регуляции — VEGF в 1,28 раза, IL-1beta в 1,29 раза, IL-6 в 1,58 раза относительно группы сравнения, сопряжённую с полиморфными изменениями гена матриксной металлопритеиназы-9. Носительство вариантного аллеля G*836A>G гена MMP9 достоверно ассоциировалось с повышенной экспрессией VEGF (в 1,4 раза) относительно работников группы сравнения (преимущественно носителей генотипа AA гена MMP9), что позволяет рассматривать аллель G в качестве маркера чувствительности обследованной группы работников основного производства предприятия по обогащению калийной руды (OR=1,73; 95% CI=1,03–2,93), формирующего риск развития фиброзирования лёгочной ткани под воздействием пылевого фактора.

Ограничения исследования. Настоящее исследование требует дальнейшего изучения вопроса и верификации полученных данных вследствие ограниченного объёма обследованной выборки.

Заключение. Установлена достоверная ассоциация экспрессии VEGF с вариантным аллелем G*836A>G гена MMP9 (OR=1,73; 95% CI=1,03–2,93), что указывает на патогенетическую связь иммунного (цитокинового) «шторма» с ремоделированием структур внеклеточного матрикса и формированием в дальнейшем фиброзных изменений в слизистых оболочках как один их предполагаемых механизмов развития производственно-обусловленной патологии лёгких, ассоциированной с пылевым фактором у работников предприятия по обогащению калийной руды. Своевременные диагностические методические подходы к идентификация индикаторных показателей цитокинового и генетического профиля позволяют обосновать гипотезу формирования производственно обусловленной патологии лёгких и рекомендовать персонализированные программы ранней диагностики и профилактики нарушений здоровья работников основного производства предприятия по обогащению калийной руды.

Этика. Все обследованные работники дали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.). Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике локальным этическим комитетом ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» № 5 от 15.05.2023 г.

Участие авторов:
Старкова К.Г. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста;
Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;
Алексеев В.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;
Легостаева Т.А. — сбор и обработка материала, написание текста;
Казакова О.А. — сбор и обработка материала.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Дата поступления: 21.05.2024 / Дата принятия к печати: 10.06.2024 / Дата публикации: 31.07.2024

1. Бабанов С.А., Будаш Д.С. Оценка и прогнозирование респираторных нарушений при заболеваниях лёгких, связанных с воздействием фиброгенных аэрозолей. Медицина неотложных состояний. 2016; 2(73): 120–127.

2. Lipińska-Ojrzanowska A, Marcinkiewicz A, Walusiak-Skorupa J. Usefulness of biomarkers in work-related airway disease. Curr. Treat. Options Allergy. 2017; 4(2): 181–190. https://doi.org/10.1007/s40521-017-0121-9

3. Зайцева Н.В., Землянова М.А., Долгих О.В. Геномные, транскриптомные и протеомные технологии как современный инструмент диагностики нарушений здоровья, ассоциированных с воздействием факторов окружающей среды. Гигиена и сан. 2020; 99(1): 6–12. https://elibrary.ru/pipsea

4. Стрижаков Л.А., Бабанов С.А., Будаш Д.С., Лебедева М.В., Байкова А.Г., Вострокнутова М.Ю. и др. Иммунологические особенности и прогнозирование при современных формах профессиональных заболеваний лёгких. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(2): 81–88. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-2-81-88

5. Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 147: 1–73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005

6. Шадрина А.С., Терешкина И.В., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Уткин Д.О., Морозов А.А. и др. Матриксные металлопротеиназы: структура, функции и генетический полиморфизм. Патогенез. 2017; 15(2): 14–23. https://doi.org/10.25557/GM.2017.2.7297

7. Бабанов С.А., Стрижаков Л.А., Лебедева М.В., Фомин В.В., Будаш Д.С., Байкова А.Г. Пневмокониозы: современные взгляды. Терапевт. арх. 2019; 91(3): 107–113. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.03.000066

8. Шляпников Д.М., Шур П.З., Власова Е.М., Алексеев В.Б., Лебедева Т.М. Профессиональный риск развития болезней системы кровообращения у работников, занятых на выполнении подземных горных работ. Мед. труда и пром. экол. 2015; 8: 6–9.

9. Zhou H.Y., Sui H., Zhao Y.J., Qian H.J., Yang N., Liu L. et al. The impact of inflammatory immune reactions of the vascular niche on organ fibrosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 750509. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.750509

10. Казицкая А.С., Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Горохова Л.Г. Иммунные механизмы формирования профессиональной пылевой патологии бронхолегочной системы. Мед. труда и пром. экол. 2018; 6: 33–38. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-33-38

11. Bolourani S., Brenner M., Wang P. The interplay of DAMPs, TLR4, and proinflammatory cytokines in pulmonary fibrosis. J. Mol. Med. (Berl). 2021; 99(10): 1373–1384. https://doi.org/10.1007/s00109-021-02113-y

12. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.А., Филипенко М.Л., Чанг В.Л. и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альм. клин. мед. 2017; 45(4): 266–279. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279

13. Robert S., Gicquel T., Victoni T., Valença S., Barreto E., Bailly-Maître B. et al. Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and inflammasome pathway in molecular mechanisms of fibrosis. Biosci. Rep. 2016; 36(4): e00360. https://doi.org/10.1042/BSR20160107

14. Vempati P., Popel A.S., Mac Gabhann F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25(1): 1–19. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2013.11.002

15. Laddha A.P., Kulkarni Y.A. VEGF and FGF-2: Promising targets for the treatment of respiratory disorders. Respir. Med. 2019; 156: 33–46. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.08.003

16. Zou F., Zhang J., Xiang G., Jiao H., Gao H. Association of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) polymorphisms with asthma risk: a meta-analysis. Can. Respir. J. 2019; 2019: 9260495. https://doi.org/10.1155/2019/9260495

17. Grzela K., Zagórska W., Krejner A., Litwiniuk M., Zawadzka-Krajewska A., Kulus M. et al. Polymorphic variants 279R and 668Q augment activity of matrix metalloproteinase-9 in breath condensates of children with asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2016; 5(2): 183–187. https://doi.org/10.1007/s00005-016-0412-z