Прогностическая ценность результатов биогибридного скрининга для оценки онкологического риска на примере рака лёгкого

Введение. Одно из лидирующих мест в структуре социально значимых заболеваний в Российской Федерации занимают злокачественные новообразования, среди которых рак трахеи, бронхов и лёгкого по распространённости занимает первое место. На федеральном уровне скрининг рака лёгкого в России не проводится; к рекомендованным мероприятиям по обеспечению скрининга относится анкетирование для выявления факторов риска заболевания (в том числе — профессионального) и формирования групп диспансерного наблюдения.

Цель исследования — оценка прогностической ценности нового способа биогибридного скрининга рака лёгкого по выдыхаемому обследуемым воздуху.

Материалы и методы. Исследование проведено на базе НМИЦ онкологии Минздрава России с участием 24-х условно здоровых добровольцев и 5 пациентов с установленным диагнозом «Рак лёгкого» на ранних стадиях развития заболевания. Дизайн исследования — одномоментное (он-лайн) с ослеплением; риск систематических ошибок оценён в 10 баллов по шкале QUADAS. Пробы выдыхаемого воздуха исследовались на анализаторе газов (биогибридном детекторе) модели «БГС-АПК 02СЗЗ», в котором сенсором являлись животные (крысы линии «Пасюк доместицированный») с имплантированными в обонятельную луковицу матрицами микроэлектродов, и которые находились во внутреннем (вентилируемом) пространстве анализатора в состоянии медикаментозного наркоза. Заключение о наличии или отсутствии риска рака лёгкого формировалось искусственной нейронной сетью анализатора, на вход которой подавались биоэлектрические сигналы от каждого микроэлектрода, прошедшие предобработку с помощью системы регистрации фокальной активности обонятельного анализатора. Наличие/отсутствие риска рака лёгких подтверждалось референсным методом по данным спиральной компьютерной томографии (СРКТ) органов грудной клетки в соответствии с Системой Lung Imaging Reporting and Data System (LungRADS™).

Результаты. В ходе реализации исследований определены показатели эффективности метода биогибридного скрининга рака лёгкого по выдыхаемому обследуемым воздуху: чувствительность (64%), специфичность (87%), прогностичность отрицательного и положительного заключений о наличии/отсутствии риска заболевания (82% и 72% соответственно).

Выводы. Безопасность, эффективность и пропускная способность исследованного метода в совокупности с воспроизводимостью заключений анализатора отвечают критериям практико-приемлемости для обеспечения первого (популяционного) этапа скрининга рака лёгкого.

Участие авторов:
Арсеньев Ф.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;
Дрокин А.А. — дизайн исследования, сбор и обработка данных;
Максимов А.Ю. — дизайн исследования, сбор и обработка данных;
Медведев Д.С. — сбор и обработка данных, написание текста;
Кирой В.Н. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста;
Ковтун А.Л. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста;
Косенко П.О. — сбор и обработка данных, написание текста;
Лысенко Л.В. — сбор и обработка данных;
Матухно А.Е. — сбор и обработка данных;
Саволюк А.В. — сбор и обработка данных;
Шепелев И.Е. — сбор и обработка данных.

Этика. Исследования проведены в соответствии с Протоколом комиссии по биоэтике Южного федерального университета от 11.05.2018 и Протоколом заседания совета по этике при ФГБУ РНИОИ Минздрава России от 05.12.2016 № 13.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке Фонда перспективных исследований, договор № 6/112/2017‑2020, и Программы стратегического академического лидерства Южного федерального университета («Приоритет 2030»).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 17.03.2024 / Дата принятия к печати: 02.04.2024 / Дата публикации: 20.05.2024

1. Постановление Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2004 г. № 715 «Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих» (в ред. Постановлений Правительства Российской Федерации от 13 июля 2012 г. № 710 и от 31 января 2020 г. № 66). http://pravo.gov.ru/proxy/ips/?docbody=&prevDoc=102158143&backlink=1&&nd=102089734.

2. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака лёгкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). Практическая онкология. 2000; 3: 1–7.

3. Будилова Е.В., Мигранова Л.А. Распространение социально значимых болезней и борьба с ними в России. Народонаселение. 2020; 23(2): 85–98. https://doi.org/10.19181/population.2020.23.2.8.

4. Чиссов В.И., Старинский В.В., Мамонтов А.С., Данилова Т.В. Алгоритмы выявления онкологических заболеваний у населения Российской Федерации. Методические рекомендации для организаторов здравоохранения, врачей первичного звена, врачей-специалистов. М.; 2009. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/algoritmy_vyjavlenija_onkozabolevanij.pdf

5. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Издание второе, дополненное. Часть I. СПб: ООО «ИПК БИОНТ»; 2015.

6. Mani D., Haigentz M., Aboulafia D. Lung Cancer in HIV Infection. Clin Lung Cancer. 2012; 13(1): 6–13. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2011.05.005.

7. Потапов А.А., Абдилатипов А.А., Охлопков В.А., Гаврилов А.Г., Захарова Н.Е., Горяйнов С.А. и др. Синдром Ли-Фраумени у пациента со множественными анапластическими олигодендроглиомами головного мозга (клиническое наблюдение и обзор литературы). Вопросы нейрохирургии. 2018; 82(4): 87–96. https://doi.org/10.17116/neiro201882487

8. Приказ Минздрава России от 13 апреля 2021 г. № 347н «Об утверждении стандартов медицинской помощи взрослым при злокачественном новообразовании бронхов и лёгкого». http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202105170032.

9. Ред. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. Организация онкологической службы в России (методические рекомендации, пособия для врачей). Часть 2. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий, 2007. https://oncology.ru/service/organization/oncoservice.pdf

10. Медведев Д.С., Кирой В.Н., Ильиных А.С., Шепелев И.Е., Матухно А.Е., Смоликов А.Б. и др. Способ диагностики рака лёгкого по анализу выдыхаемого пациентом воздуха на основе анализа биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы: пат. 2666873 Рос. Федерация: МПК А 61 B 5/04; № 2017116407.

11. Синютина О.Н., Саволюк А.В., Мишин Н.А., Медведев Д.С. Способ биогибридного скрининга рака лёгкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза лёгких по выдыхаемому обследуемым воздуху: пат. 2797334 Рос. Федерация: МПК А 61 B 5/08, А 61 B 5/381, G 01 N 33/497, G 06 F 17/14; № 2022110681.

12. Shepelev I., Kiroy V., Scherban I., Kosenko P., Smolikov A., Saevskiy A. Tracking of informative gamma frequency range in local field potentials of anesthetized rat olfactory bulb for odor discrimination. Biomed Signal Process Control. 2022; 71: 103–139. https://doi.org/10.1016/j.bspc.2021.103139

13. Медведев Д.С., Саволюк А.В., Синютина О.Н., Мишин Н.А., Сафарянц С.Г. Специализированное программное обеспечение анализатора газов (биогибридного детектора), предназначенного для скрининга социально значимых заболеваний по выдыхаемому воздуху: Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2022618498 Рос. Федерация; № 2022617146/69.

14. Kiroy V.N., Kosenko P.O., Shepelev I.E., Shcherban I.V., Smolikov A.B., Arsenyev F.V. et al. Biohybrid Technology for the Detection of Ultralow Concentrations of Trinitrotoluene in Air. Journal of Analytical Chemistry. 2023; 78(8): 1079–1086.

15. MacMahon H., Naidich D.P., Goo J.M., Lee K.S., Leung A.N., Mayo J.R. et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology. 2017; 284(1): 228–223. https://doi.org/10.1148/radiol.2017161659

16. Николаев А.Е., Блохин И.А., Гончар А.П., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Гомболевский В.А. и др. Применение системы Lung-RADS в скрининге рака лёгких. Методические рекомендации № 3. Серия «Лучшие» практики лучевой и инструментальной диагностики. 2020; 34: 1–22.

17. Лысенко Л.В., Матухно А.Е., Петрушан М.В., Булат Н.В., Семынина В.Г. База данных «NeuroImaging DB Onko», содержащей результаты нейрооптического картирования обонятельного анализатора крыс с выделением активных микроанатомических зон на предъявление биомаркеров онкологических заболеваний и летучих органических соединений, присутствующих в выдыхаемом воздухе: Свидетельство о регистрации № 0/4210014/17Нарва/0050150 Рос. Федерация; №ФПИ/9/9.1-666.

18. Ilbawi A., Varghese C., Loring B., Ginsburg O., Corbex M. Guide to cancer early diagnosis. Geneva: World Health Organization, 2017. https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/254500/9789241511940-eng.pdf?sequence=1

19. Бубнова М.Г., Бутина Е.К., Выгодин В.А., Колтунов И.Е., Кукушкин С.К., Кутишенко Н.П. и др. Основы доказательной медицины. Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей. М.: Силицея-Полиграф, 2010.

20. Уильсон Дж., Юнгнер Г. Всемирная организация здравоохранения. Принципы и практика обследований на заболеваемость. Тетради общественного здравоохранения № 34. Смоленск: Типография им. Смирнова Смоленского облуправления по печати, 1970. https://iris.who.int/handle/10665/86251

21. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009): Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009.

22. Phillips M., Herrera J., Krishnan S., Zain M., Greenberg J., Cataneo R.N. Variation in volatile organic compounds in the breath of normal humans. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1999; 729(1–2): 75–88. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(99)00127-9

23. Ligor М., Ligor T., Bajtarevic A., Ager C, Pienz M., Klieber M et al. Determination of volatile organic compounds in exhaled breath of patients with lung cancer using solid phase microextraction and gas chromatography mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2009; 47(5): 550–560. https://doi.org/10.1515/CCLM.2009.133

24. Haick H., Broza Y.Y., Mochalski P., Ruzsanyibc V., Amann A. Assessment, origin, and implementation of breath volatile cancer markers. Chem Soc Rev. 2014; 43(5): 1423–1449. https://doi.org/10.1039/c3cs60329f

25. Covington J.A., Wedlake L., Andreyev J., Ouaret N., Thomas M.G., Nwokolo C.U. et al. The Detection of Patients at Risk of Gastrointestinal Toxicity during Pelvic Radiotherapy by Electronic Nose and FAIMS: A Pilot Study. Sensors (Basel). 2012; 12(10): 13002–13018. https://doi.org/10.3390/s121013002

26. Петренко Е.С. Некоторые особенности поиска взрывчатых веществ и взрывоопасных предметов с помощью собак, газоаналитических приборов и химических экспресс-тестов. https://www.bnti.ru/showart.asp?aid=614&lvl=02.01.01

27. Pickel D., Manucy G., Walker D., Hall S., Walker J. Evidence for canine olfactory detection of melanoma. Appl Anim Behav Sci. 2004; 89(1–2): 107–116. https://doi.org/10.1016/j.applanim.2004.04.008

28. Stosiek C., Garaschuk O., Holthoff K., Konnerth A. In vivo two-photon calcium imaging of neuronal networks. PNAS. 2003; 100(12): 7319–7324. https://doi.org/10.1073/pnas.1232232100

29. Grienberger C., Giovannucci A., Zeiger W., Portera-Cailliau C. Two-photon calcium imaging of neuronal activity. Nat Rev Methods Primers. 2022; 2(1): 67. https://doi.org/10.1038/s43586-022-00147-1

30. Акт апробации технологии биогибридного скрининга социально значимых заболеваний с использованием анализатора газов (биогибридного детектора) «БГС-АПК 01СЗЗ» в рамках обследования взрослого населения Новгородской области. Деп. в НИТЦ нейротехнологий ЮФУ 25.11.2022, № 468‑Н/Х‑004.

31. Акт апробации технологии биогибридного скрининга социально значимых заболеваний с использованием анализатора газов (биогибридного детектора) «БГС-АПК 01СЗЗ» в рамках обследования взрослого населения города Альметьевск (Республика Татарстан). Программа «Диагностика заболеваний (биогибридные технологии)». Деп. в НИТЦ нейротехнологий ЮФУ 25.11.2022, № 468-Н/Х-006.

32. Акт испытаний экспериментального образца аппаратно-программного комплекса, предназначенного для обеспечения скрининга социально значимых заболеваний по выдыхаемому испытуемыми-добровольцами воздуху на основе анализа биоэлектрической активности обонятельной луковицы крыс. Деп. в НИТЦ нейротехнологий ЮФУ 25.11.2022, № 468-Н/Х-010.

33. Акт оценки результатов технических испытаний медицинского изделия от 13.09.2021 № 09/034.Р-2021. Деп. в НИТЦ нейротехнологий ЮФУ 25.11.2022, № 468-Н/Х-014.