Взаимосвязь полиморфизмов генов SOD2, NOS3 и SIRT1 с гипертонической болезнью у работников конвертерного цеха предприятия чёрной металлургии

Работники, занятые на предприятиях чёрной металлургии, подвергаются воздействию различных прооксидантов, которые приводят к повышенному образованию свободных радикалов, подавлению антиоксидантной системы, инициации окислительного стресса и развитию болезней, характеризующихся повышенным кровяным давлением. В связи с этим, определение полиморфизмов генов, кодирующих ферменты, которые связанны с образованием и нейтрализацией свободных радикалов, является важной задачей персонализированной медицины.

Цель исследования — изучение связи полиморфизмов rs4880 (SOD2), rs1799983 (NOS3) и rs7069102 (SIRT1) с гипертонической болезнью у работников конвертерного цеха.

Для проведения исследования были использованы данные периодического медицинского осмотра мужчин в возрасте от 30 до 59 лет, среди которых 116 работников конвертерного цеха и 169 — из административно-управленческого персонала (группа сравнения). В последующем каждая из групп была разделена по принципу наличия или отсутствия диагноза «гипертензивная болезнь сердца» (I11 по МКБ-10), установленного или подтверждённого в ходе периодического медицинского осмотра. Выделение ДНК осуществлялось из периферической крови набором «Lumipure для выделения геномной ДНК из цельной крови и буккального эпителия» (Lumiprobe, Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Генотипирование проводили с использованием системы ПЦР с оптической детекцией в реальном времени QuantStudio 3 (ThermoFisher, США) и готовых коммерческих наборов «SNP‑Скрин» (Синтол, Россия).

Отношение шансов развития гипертонической болезни у персонала конвертерного цеха было увеличено у носителей мутантных генотипов гена SOD2 (TT). Также значения показателей артериального давления, уровня общего холестерина и глюкозы были выше у носителей мутантного генотипа TT гена SOD2 в сравнении с CC/CT, но только в группе работников конвертерного цеха с гипертонией. Кроме того, в группе сравнения с гипертонией достоверно различались систолическое и диастолическое артериальное давление, значение которых были выше у носителей мутантного генотипа GG гена SIRT1.

Предположительно, избыток супероксид-аниона при генотипе TT гена SOD2 вместе с воздействием вредных факторов производственной среды может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний у работников конвертерного цеха.

Этика. Проведение исследования одобрено в соответствии с протоколом № 1 от 26.02.2021 г. и заключением Локального этического комитета Федерального бюджетного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий» Роспотребнадзора.

Участие авторов:
Берёза И.А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;
Шаихова Д.Р. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;
Амромина А.М. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;
Полянина Д.Д. — сбор и обработка данных;
Газимова В.Г. — сбор и обработка данных, редактирование;
Шастин А.С. — сбор и обработка данных, редактирование;
Астахова С.Г. — сбор и обработка данных, редактирование;
Сутункова М.П. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Гурвич В.Б. — концепция и дизайн исследования.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 11.12.2023 / Дата принятия к печати: 17.01.2024 / Дата публикации: 12.02.2024

1. Масягутова Л.М., Абдрахманова Е.Р., Габдулвалеева Э.Ф., Перминова В.А. Риск формирования профессиональной, производственно обусловленной и общесоматической патологии у работников металлургических производств. Вестник Авиценны. 2021; 23(2): 280–290. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2021-23-2-280-290

2. Чернышев В.М., Стрельченко О.В. Мингазов И.Ф. Здоровье экономически активного населения в Российской Федерации и в Сибирском федеральном округе. Социальные и экономические аспекты. ОРГЗДРАВ: Новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2022; 8(2): 57–72. https://doi.org/10.33029/2411-8621-2022-8-2-57-72

3. Jomova K., Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress and human disease. Toxicology. 2011; 283(2–3): 65–87. https://doi.org/10.1016/j.tox.2011.03.001

4. Birukov K.G. Cyclic Stretch, Reactive Oxygen Species, and Vascular Remodeling. Antioxid. Redox Signal. 2009; 11(7): 1651–1667. https://doi.org/10.1089/ars.2008.2390

5. Heiss E.H., Schachner D., Werner E.R., Dirsch V.M. Active NF-E2-related Factor (Nrf2) Contributes to Keep Endothelial NO Synthase (eNOS) in the Coupled State. J. Biol. Chem. 2009; 284(46): 31579–31586. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.009175

6. Roth T.L., Nayak D., Atanasijevic T., Koretsky A.P., Latour L.L., McGavern D.B. Transcranial amelioration of inflammation and cell death after brain injury. Nature. 2014; 505(7482): 223–228. https://doi.org/10.1038/nature12808

7. MacMillan-Crow L.A., Crow J.P., Thompson J.A. Peroxynitrite-Mediated Inactivation of Manganese Superoxide Dismutase Involves Nitration and Oxidation of Critical Tyrosine Residues. Biochemistry. 1998; 37(6): 1613–1622. https://doi.org/10.1021/bi971894b

8. Gongora M.C., Harrison D.G. Sad heart from no SOD. Hypertension. 2008; 51(1): 28–30. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.101162

9. Harrison D.G., Chen W., Dikalov S., Li L. Regulation of Endothelial Cell Tetrahydrobiopterin. Advances in Pharmacology. 2010; 60: 107–132. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385061-4.00005-2

10. McIntyre M., Bohr D.F., Dominiczak A.F. Endothelial Function in Hypertension: The Role of Superoxide Anion. Hypertension. 1999; 34(4): 539–545. https://doi.org/10.1161/01.HYP.34.4.539

11. Pierdomenico S.D., Di Nicola M., Esposito A.L., Di Mascio R., Ballone E., Lapenna D., et al. Prognostic Value of Different Indices of Blood Pressure Variability in Hypertensive Patients. Am. J. Hypertens. 2009; 22(8): 842–847. https://doi.org/10.1038/ajh.2009.103

12. Holley A.K., Dhar S.K., Xu Y., St. Clair D.K. Manganese superoxide dismutase: beyond life and death. Amino Acids. 2012; 42(1): 139–158. https://doi.org/10.1007/s00726-010-0600-9

13. Landis G.N., Tower J. Superoxide dismutase evolution and life span regulation. Mech. Ageing Dev. 2005; 126(3): 365–379. https://doi.org/10.1016/j.mad.2004.08.012

14. Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T., Nakagawa-Hattori Y., Shimizu Y., Mizuno Y. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. A predictive evidence for conformational change to influence mitochondrial transport and a study of allelic association in Parkinson’s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 226(2): 561–565. https://doi.org/10.1006/bbrc.1996.1394

15. Sutton A., Imbert A., Igoudjil A., Descatoire V., Cazanave S., Pessayre D., et al. The manganese superoxide dismutase Ala16Val dimorphism modulates both mitochondrial import and mRNA stability. Pharmacogenet. Genomics. 2005; 15(5): 311–319. https://doi.org/10.1097/01213011-200505000-00006

16. Musunuru K., Kathiresan S. Genetics of Coronary Artery Disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2010; 11(1): 91–108. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-082509-141637

17. Schunkert H., Erdmann J., Samani N.J. Genetics of myocardial infarction: a progress report. Eur. Heart J. 2010; 31(8): 918–925. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq038

18. Kathiresan S., Srivastava D. Genetics of Human Cardiovascular Disease. Cell. 2012; 148(6): 1242–1257. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.001

19. Газимова В.Г., Шастин А.С., Дубенко С.Э., Курбанова Н.А., Мажаева Т.В., Цепилова Т.М., Рузаков В.О. Опыт использования результатов периодических медицинских осмотров для оценки риска развития болезней системы кровообращения. Профилактическая медицина. 2022; 25(5): 61. https://doi.org/10.17116/profmed20222505161

20. Чеботарёв А.Г., Сокур О.В., Дурягин И.Н. Снижение профессиональных рисков нарушения здоровья работников предприятий горно-металлургического комплекса. Металлург. 2022; (8): 4–9. https://doi.org/10.52351/00260827_2022_08_4

21. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W., Stewart R.J., Hall A.V., Shi X.M. et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. J. Biol. Chem. 1993; 268(23): 17478–17488.

22. Rafikov R., Fonseca F.V., Kumar S., Pardo D., Darragh C., Elms S., et al. eNOS activation and NO function: structural motifs responsible for the posttranslational control of endothelial nitric oxide synthase activity. J. Endocrinol. 2011; 210(3): 271–284. https://doi.org/10.1530/JOE-11-0083

23. Qian J., Fulton D. Post-translational regulation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelium. Front. Physiol. 2013; 4: 347. https://doi.org/10.3389/fphys.2013.00347

24. Alcendor R.R., Gao S., Zhai P., Zablocki D., Holle E., Yu X. et al. Sirt1 Regulates Aging and Resistance to Oxidative Stress in the Heart. Circ. Res. 2007; 100(10): 1512–1521. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000267723.65696.4a

25. Tanno M., Kuno A., Yano T., Miura T., Hisahara S., Ishikawa S., et al. Induction of Manganese Superoxide Dismutase by Nuclear Translocation and Activation of SIRT1 Promotes Cell Survival in Chronic Heart Failure. J. Biol. Chem. 2010; 285(11): 8375–8382. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.090266

26. Chong Z.Z., Wang S., Shang Y.C., Maiese K. Targeting cardiovascular disease with novel SIRT1 pathways. Future Cardiol. 2012; 8(1): 89–100. https://doi.org/10.2217/fca.11.76

27. Chong Z.Z., Shang Y.C., Wang S., Maiese K. SIRT1: new avenues of discovery for disorders of oxidative stress. Expert Opin. Ther. Targets. 2012; 16(2): 167–178. https://doi.org/10.1517/14728222.2012.648926

28. Mattagajasingh I., Kim C.-S., Naqvi A., Yamamori T., Hoffman T.A., Jung S.-B. et al. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. 2007; 104(37): 14855–14860. https://doi.org/10.1073/pnas.0704329104

29. Kilic U., Gok O., Bacaksiz A., Izmirli M., Elibol-Can B., Uysal O. SIRT1 Gene Polymorphisms Affect the Protein Expression in Cardiovascular Diseases. PLoS ONE. 2014; 9(2): e90428. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0090428

30. Kilic U., Gok O., Elibol-Can B., Uysal O., Bacaksiz A. Efficacy of statins on sirtuin 1 and endothelial nitric oxide synthase expression: the role of sirtuin 1 gene variants in human coronary atherosclerosis. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2015; 42(4): 321–330. https://doi.org/10.1111/1440-1681.12362