Вклад полиморфных вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов в развитие профессиональной пылевой патологии лёгких у шахтёров

Введение. Формирование и прогрессирование профессиональной патологии бронхолёгочной системы при длительном контакте с фиброгенной пылью имеют тесную связь с изменением в кровотоке концентрации некоторых про- и противовоспалительных цитокинов. Изменение экспрессии цитокинов обусловлено наличием полиморфизма определённых генов, в результате которого появляются количественные или структурные изменения белков, способные влиять на течение и исход пылевых заболеваний лёгких.

Цель исследования — определить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов с формированием профессиональной пылевой патологии лёгких.

Материалы и методы. Обследованы 140 работников угольных шахт, длительное время испытывавших на себе воздействие высоких концентраций угольно-породной пыли. Участники исследования были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 75 шахтёров с ранее установленным диагнозом «пылевая патология лёгких», группа сравнения была сформирована из 65 мужчин, работающих в тех же санитарно-гигиенических условиях, но не имеющих установленного профессионального заболевания бронхолёгочной системы. Исследуемые группы сопоставимы по полу, возрасту и этнической принадлежности. Генотипирование проводили методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Идентифицирован ряд генных полиморфизмов, ассоциированных с риском развития профессиональной патологии бронхолёгочной системы от воздействия фиброгенной пыли у шахтёров Кузбасса. Обнаружено, что к формированию профессиональной патологии лёгких у шахтёров предрасполагают следующие маркеры: аллель C и гетерозиготный генотип C/T полиморфного локуса rs1800896 гена IL-10, аллель C полиморфизма rs1800795 гена IL-6, гомозиготный генотип T/T гена IL-4 (rs2243250). В свою очередь, протективным эффектом в отношении развития профессиональной пылевой патологии лёгких обладают аллель T и гомозиготный генотип T/T полиморфизма rs1800896 гена IL-10, а также аллель G полиморфного локуса rs1800795 гена IL-6.

Заключение. Результаты проведённых исследований свидетельствуют о вкладе полиморфных вариантов генов изученных про- и противовоспалительных цитокинов в формирование генетической предрасположенности или резистентности к развитию пылевой патологии лёгких профессионального генеза. С помощью полученных информативных маркеров можно оценивать риск развития пылевых заболеваний лёгких у шахтёров, работающих в контакте с высокими концентрациями угольно-породной пыли.

Этика. Исследование одобрено биоэтическим комитетом Научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний. Обследование пациентов проводили на основании этических стандартов, разработанных в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003 г. Исследование проведено с письменного согласия обследуемых.

Участие авторов:
Казицкая А.С. — концепция и дизайн исследования, сбор и анализ литературы, статистическая обработка, написание текста;
Жукова А.Г. — редактирование;
Ядыкина Т.К. — проведение генетических исследований;
Гуляева О.Н. — проведение генетических исследований;
Панев Н.И. — сбор материала.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 18.04.2023 / Дата принятия к печати: 04.08.2023 / Дата публикации: 05.09.2023

1. Панков В.А., Лахман О.Л., Пережогин А.Н., Тюткина Г.А., Кулешова М.В., Смирнова О.В. Динамика профессиональной заболеваемости в Восточной Сибири. Гигиена и санитария. 2016; 95(12): 1171–5. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2016-95-12-1171-1175

2. Ковалев Е.В., Конченко А.В., Рыжков Ю.В., Лох Е.Е. Профессиональная заболеваемость в Ростовской области и меры по её профилактике. Главный врач Юга России. 2018; 1: 10–1.

3. Шпагина Л.А., Котова О.С., Шпагин И.С., Герасименко О.Н. Профессиональная хроническая обструктивная болезнь лёгких: фенотипические характеристики. Мед. труда и пром. экол. 2017; 3: 47–53.

4. Хотько Е.А., Таганович А.Д. Полиморфизм генов рецептов и их лигандов при хронической обструктивной болезни лёгких. Медицинский журнал. 2016; 3: 36–42.

5. Артемова Л.В., Баскова Н.В., Бурмистрова Т.Б., Бурякина Е.А., Бухтияров И.В., Бушманов А.Ю. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике пневмокониозов. Мед. труда и пром. экол. 2016; 1: 36–49.

6. Макаров И.А., Потапова И.А., Мокеева Н.В. Особенности динамики профессиональной хронической обструктивной болезни лёгких у рабочих пылевых профессий. Пульмонология. 2017; 27(1): 37–40. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-1-37-40

7. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev. 2004; 56(4): 515–48. https://doi.org/10.1124/pr.56.4.2

8. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2001; 18(34 suppl.): 50s–9s. https://doi.org/10.1183/09031936.01.00229701

9. Chung K.F. Inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005; 4(6): 619–25. https://doi.org/10.2174/156801005774912806

10. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни лёгких: молекулярные основы. Consilium medicum. 2008; 10(10): 57–63.

11. Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Ковалевский Е.В., Анохин Н.Н., Цхомария И.М. Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы с развитием асбестоза. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(12): 898–903. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-12-898-903

12. Kelada S.N., Eaton D.L., Wang S.S., Rothman N.R., Khoury M.J. The role of genetic polymorphisms in environmental health. Environ. Health Perspect. 2003; 111(8): 1055–64. https://doi.org/10.1289/ehp.6065

13. Ates I., Suzen H.S., Yucesoy B., Tekin I.O., Karakaya A. Association of cytokine gene polymorphisms in CWP and its severity in Turkish coal workers. Am J Ind Med. 2008; 51(10): 741–7. https://doi.org/10.1002/ajim.20632

14. Bull L. Genetics, Mutations, and Polymorphisms. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6475/

15. Wood A.M., Stockley R.A. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2006; 7(1): 130. https://doi.org/10.1186/1465-9921-7-130

16. Байке Е.В., Байке Е.Е. Полиморфизм генов IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α у больных разными формами хронического гнойного среднего отита. Современные проблемы науки и образования. 2015; 4: 479.

17. Marchand-Adam S., Guillon F., Brauner M., Valeyre D. Bérylliose pulmonaire chronique (2e partie): Pathogénie, expression clinique, prévention et législation. Rev. Mal. Respir. 2005; 22(2 Pt 1): 271–87. https://doi.org/10.1016/s0761-8425(05)85480-4

18. Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Анохин Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры системы цитокинов в прогнозировании риска развития и тяжести течения асбестоза. Мед. труда и пром. экол. 2019; 59(9): 668–9. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-9-668-669

19. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6(10): a016295. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295

20. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6. Int. J. Biol. Sci. 2012; 8(9): 1237–47. https://doi.org/10.7150/ijbs.4989

21. Ferrari S.L., Ahn-Luong L., Garnero P., Humphries S.E., Greenspan S.L. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(1): 255–9. https://doi.org/10.1210/jc.2002-020092

22. Xie X.M., Ke R., Zhang Y.H., Wang G.Z., Zhu Y.T., Hussian T. et al. Interleukin-6 gene –174G>C polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease risk: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015; 14(3): 8516–25. https://doi.org/10.4238/2015.july.28.21

23. Toutouzas K., Klettas D., Anousakis-Vlachochristou N., Melidis K., Azilazian Z., Asimomiti M. еt al. The –174G>C Interleukin-6 Gene Polymorphism is Associated with Angiographic Progression of Coronary Artery Disease over a 4-Year Period. Hellenic. J. Cardiol. 2017; 58(1): 80–6. https://doi.org/10.1016/j.hjc.2017.02.002

24. Phulukdaree A., Khan S., Ramkaran P., Govender R., Moodley D., Chuturgoon A. The interleukin-6 –147G/C polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indian men. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013; 11(3): 205–9. https://doi.org/10.1089/met.2012.0130

25. Giacconi R., Cipriano C., Albanese F., Boccoli G., Saba V., Olivieri F. et al. The −174G/C polymorphism of IL-6 is useful to screen old subjects at risk for atherosclerosis or to reach successful ageing. Exp. Gerontol. 2004; 39(4): 621–8. https://doi.org/10.1016/j.exger.2003.12.013

26. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коломейчук М.Ю., Коненков В.И., Гарбуков Е.Ю., Стахеева М.Н. Полиморфизм промоторного региона генов IL-4, IL-6 и IL-10 у пациенток с раком молочной железы. Медицинская иммунология. 2009; 11(1): 21–8. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2009-1-21-28

27. Rosenwasser L.J., Borish L. Promoter polymorphisms predisposing to the development of asthma and atopy. Clin. Exp. Allergy. 1998; 28 Suppl 5: 13–5; discussion 26–8. https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.1998.028s5013.x

28. Liu S., Li T., Liu J. Interleukin-4 rs2243250 polymorphism is associated with asthma among Caucasians and related to atopic asthma. Cytokine. 2012; 59(2): 364–9. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.05.006

29. Wang M., Wang S., Song Z., Ji X., Zhang Z., Zhou J. et al. Associations of IL-4, IL-4R, and IL-13 gene polymorphisms in coal workers’ pneumoconiosis in China: a case-control study. PLoS One. 2011; 6(8): e22624. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022624

30. Акпарова А.Ю., Берсимбай Р.И., Бекманов Б.О., Ещжанов Т.Е., Абишев М.Т. Роль генов цитокинов IL-4 и TNF-α в развитии предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких. В кн.: Материалы международной научно-практической конференции «Молекулярно-генетические методы исследования в медицине и биологии», 23–24 февраля 2012 г. Караганда; 2012.: https://textarchive.ru/c-1861765-p2.html