Вопросы моделирования в экспериментальной токсикологии и медицине. Биомодели нулевого порядка

Введение. Создание адекватных моделей для изучения процессов взаимодействия человека с окружающей средой является ключевой проблемой современной экспериментальной биологии и медицины. Это связано с тем, что от выбора биообъекта и характеристик фактора непосредственно на него воздействующего зависят, как результаты проведённых исследований, так и рекомендации, разрабатываемые на их основе. Следует отметить, что ошибки, связанные как с несоответствием разработанной экспериментальной патологии моделируемым состояниям для человека, так и с выбором способа оценки безопасности ксенобиотиков являются критическими и могут привести к серьёзным последствиям.

Цель исследования — на основании анализа данных литературы определить существующие тенденции в вопросах биомоделирования и экстраполяции полученных результатов, реализуемые в настоящее время в экспериментальной токсикологии и медицине.

Материалы и методы. В качестве материалов были использованы 45 отечественных и зарубежных научных публикаций. Методом исследования являлся анализ и обобщение представленных в научных публикациях материалов.

Результаты. Рассмотрены такие компоненты экстраполяционного моделирования как создание адекватной модели, соблюдение принципов надлежащей лабораторной, а также экстраполяция полученных данных на человека. Дано определение экспериментальной модели патологии (заболевания) человека как состояния, развивающегося у лабораторного животного под действием этиологического фактора, которое наиболее полно отражает основные проявлениях заболевания, возникшие на основе общего для человека и используемой биомодели патогенеза. Введён термин биомодели нулевого порядка и дано его определение как объекта используемого для биомоделирования. Представлена классификация биомоделей нулевого порядка.

Заключение. В настоящее время все большее значение при проведении медико-биологических исследований играют вопросы, связанные с их стандартизацией, что выражается в появлении большого количества нормативных документов, регламентирующих не только порядок их проведения, но и требования к используемым для этих исследований биологическим моделям. Однако, несмотря на существующие тренды, ключевым моментом в проведении всех исследований были и остаются вопросы, связанные с экстраполяцией полученных данных на человека.

Проведённый анализ позволяет говорить о том, что в практику медико-биологических исследований активно внедряются новые биологические модели (0-го порядка), по своим характеристикам полностью соответствующие прототипу — человеческий биологический материал, получаемый из различных источников. Отличительной особенностью указанных моделей является отсутствие необходимости экстраполяции полученных результатов на человека.

Проведённый анализ свидетельствует о том, что в настоящее время существуют все предпосылки для проведения исследований с использованием практически всего спектра биологических моделей 0-го порядка, указанных в настоящей публикации в рамках существующего правового поля.

Участие авторов:
Бонитенко Е.Ю. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;
Кашуро В.А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;
Башарин В.А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 12.10.2022 / Дата принятия к печати: 18.11.2022 / Дата публикации: 12.12.2022

1. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Том 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Изд-во ВПК; 2007.

2. Andersen M.L., Winter L.M.F. Animal models in biological and biomedical research - experimental and ethical concerns. An Acad Bras Cienc. 2019; 91(1): e20170238. https://doi.org/10.1590/0001-3765201720170238

3. Антропова О.С., Стрельченко Ю.И. Способ экстраполирования экспериментальных данных на организм человека. Вестник гигиены и эпидемиологии. 2021; 26 (3): 297-300.

4. Горбачева Т.В., Бонитенко Е.Ю., Башарин В.А., Бонитенко К.Е. Обоснование использования Daphnia Magna Stratus для скрининга химических соединений обладающих свойствами ингибиторов алкогольдегидрогеназы. Mедлайн.ру. 2018; 19: 1053-64. http://www.medline.ru/public/art/tom19/art75.html

5. Grindon C., Combes R., Cronin M.T.D. Roberts D.W., Garrod J.F.Integrated decision-tree testing strategies for environmental toxicity with respect to the requirements of the EU reach legislation. ATLA. 2006; 34(6): 651-64.

6. Gülden M., Seibert H. In vitro - in vivo extrapolation: estimation of human serum concentrations of chemicals equivalent to cytotoxic concentrations in vitro. Toxicology. 2003; 189(3): 211-22. https://doi.org/10.1016/s0300-483x(03)00146-x

7. Krasovskii G.N. Extrapolation of experimental data from animals to man. Environmental Health Perspectives. 1976; 13 (2): 51-8.

8. Lee R.F., Steinert S. Use of the single cell gel electrophoresis/comet assay for detecting DNA damage in aquatic (marine and freshwater) animals. Mutation Research. 2003; 544(1): 43-64. https://doi.org/10.1016/s1383-5742(03)00017-6

9. Каркищенко Н.Н. Фармакология системной деятельности мозга. Ростовское книжное изд-во; 1975: 151.

10. ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики».

11. Миронов А.Р. ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М.; 2012.

12. Каркищенко Н.Н. Через критерии подобия и аллометрии к валидации и экстраполяции в биомедицине. Биомедицина. 2007; 6: 5-24.

13. Gülden M., Seibert H. Impact of bioavailability on the correlation between in vitro cytotoxic and in vivo acute fish toxic concentrations of chemicals. Aquatic Toxicology. 2005; 72(4): 327-37. https://doi.org/10.1016/j.aquatox.2005.02.002

14. Красовский Г.Н., Егорова Н.А., Антонова М.Г. Проблема экстраполяции результатов биотестирования на человека. Токсикологический вестник. 2002; 3: 12-7.

15. Каркищенко Н.Н., Грачев С.В. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. М.: «Профиль-2С»; 2010.

16. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Изд-во ВПК; 2005.

17. Boldessarins R.J., Fisher J.E. Model systems in biological psychiatry. Cambridge 5 MET Press; 1975.

18. Soriano S.G., Anand K.J., Rovnaghi C.R., Hickey P.R. Of Mice and Men: should we extrapolate rodent experimental data to the care of human neonates? Anesthesiology. 2005; 102(4): 866-8. https://doi.org/10.1097/00000542-200504000-00030

19. Каркищенко Н.Н. Экстраполяция экспериментальных данных на методику испытания лекарственных средств в клинике. Фармакология и токсикология. 1982; 3: 22.

20. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Che Y.Y. et al. An individual bioequivalence criterion: Regulatory consideration. Stat. Med. 2000; 19(20): 2821-42. https://doi.org/10.1126/science.1208344

21. Jelliffe R., Schumitzky A., Van Guilder M. Population pharmacokinetic. Pharmacodynamic modeling: parametric and nonparametric methods. Therap. Drug. Monit. 2000; 22(3): 354-65. https://doi.org/10.1097/00007691-200006000-00019

22. Даренская Н.Г., Ушаков И.Б., Иванов И.В. Насонова ТА., Есауленко И.Э., Попов В.И. Экстраполяция экспериментальных данных на человека в физиологии и радиологии. М.-Воронеж: Истоки; 2004.

23. Горбачева Т.В., Бонитенко Е.Ю., Башарин В.А., Бонитенко К.Е. Влияние ингибиторов алкогольдегидрогеназы на биотрансформацию этиленгликоля и его эфиров в гомогенатах печени. Mедлайн.ру. 2018; 19: 1217-28. http://www.medline.ru/public/art/tom19/art86.html/

24. Красовский Г.Н., Егорова Н.А., Антонова М.Г. Проблема экстраполяции результатов биотестирования на человека. Токсикологический вестник. 2002; 3: 12-17.

25. Hester R.E., Harrison R.M., eds. Alternatives to animal testing. Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry; 2006.

26. Смерть ствола мозга и полная смерть мозга. Вегетативное состояние. MedUniver. https://meduniver.com/Medical/Xirurgia/polnaia_smert_mozga.html

27. Ярыгина С.А., Смольникова В.Ю., Бобров М.Ю., Эльдаров Ч.М., Макарова Н.П. Культивирование эмбрионов в среде, содержащей в своем составе гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор в программе ВТР. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 50-54.

28. Khetani S.R., Bhatia S.N. Microscale culture of human liver cells for drug development. Nat. Biotechnol. 2008; 26(1): 120-6. https://doi.org/10.1038/nbt1361

29. Eisenstein M. Artificial organs: Honey, I shrunk the lungs. Nature. 2015; 519(7544): S16-S18. https://doi.org/10.1038/519S16a

30. Jírová D., Basketter D., Liebsch M., Bendová H., Kejlová K. et al.Comparison of human skin irritation patch test data with in vitro skin irritation assays and animal data. Contact Dermatitis. 2010; 62(2): 109-16. https://doi.org/10.1111/j.1600-0536.2009.01640.x

31. Esch M.B., King T.L., Shuler M.L. The role of body on-a-chip devices in drug and toxicity studies. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2011; 13: 55-72. https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071910-124629

32. Болтина И.В. Использование культуры лимфоцитов периферической крови человека в токсикологических исследованиях. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2010; 4: 111-9.

33. Fenech M. Micronuclei and their association with sperm abnormalities, infertility, pregnancy loss, pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction in humans. Mutagenesis. 2011; 26(1): 63-7. https://doi.org/10.1093/mutage/geq084

34. Bou-Dargham M.J., Khamis Z.I., Cognetta A.B., Sang Q.A. The role of interleukin-1 in inflammatory and malignant human skin diseases and the rationale for targeting interleukin-1 alpha. Med. Res. Rev. 2017; 37(1): 180-216. https://doi.org/10.1002/med.21406

35. Jänicke R.U. MCF-7 breast carcinoma cells do not express caspase-3. Breast Cancer Res. Tr. 2009; 117(1): 219-21. https://doi.org/10.1007/s10549-008-0217-9

36. Cotovio J., Onno L., Justine P., Lamure S., Catroux P. Generation of oxidative stress in human cutaneous models following in vitro ozone exposure. Toxicol. in Vitro. 2001; 15(4-5): 357-62. https://doi.org/10.1016/s0887-2333(01)00036-4

37. Eglen R., Reisine T. Primary cells and stem cells in drug discovery: emerging tools for high-throughput screening. Assay Drug Dev. Technol. 2011; 9(2): 108-24. https://doi.org/10.1089/adt.2010.0305

38. Положения о формировании сети национальных медицинских исследовательских центров и об организации деятельности национальных медицинских исследовательских центров», введённое в действие Приказом МЗ РФ от 13 марта 2019 года № 125.

39. Положение о Научном совете Министерства Здравоохранения Российской Федерации в ред. Приказа Минздрава России от 27.07.2015 года № 488.

40. Васильев Г.С. Человеческий материал как объект права. Правоведение. 2018; 2(337): 357-8.

41. Крюкова Е.С., Рузанова В.Д. Правовое регулирование деятельности биобанков в России. Гражданское право. 2020; 6: 39-42.

42. Малеина М.Н. Правовой статус биобанка (банка биологических материалов человека). Право. Журнал Высшей школы экономики. 2020; 1: 98-117.

43. Федеральный закон от 20 июля 2012 года. № 125-ФЗ «О донорстве крови и её компонентов». http://base.garant.ru/71427992/#ixzz6hX5vJ1Qd

44. Федеральный закон от 23 июня 2016 года № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (с изменениями и дополнениями). http://base.garant.ru/71427992/#ixzz6hX5vJ1Qd