Роль дигидрокверцетина в молекулярных механизмах защиты миокарда при пылевой патологии

Введение. Пылевая патология легких у шахтеров часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и атеросклероз. В связи с этим поиск способов профилактики развития сочетанной патологии при пылевых воздействиях на организм является актуальной проблемой в медицине труда.

Цель исследования — в эксперименте изучить влияние комплексного препарата с дигидрокверцетином на уровень защитных белков и морфоструктуру миокарда в динамике развития пылевой патологии при вдыхании угольно-породной пыли.

Материалы и методы. Исследование проведено на белых лабораторных крысах-самцах массой 200–250 г. Животные были разделены на две группы: крысы, вдыхавшие угольно-породную пыль в затравочной пылевой камере ежедневно по 4 часа в течение 1, 3, 6, 9 и 12 недель; крысы, получавшие ежедневно комплексный препарат с дигидрокверцетином. В крови методом иммуноферментного анализа определялась концентрация провоспалительного цитокина IL–6 и кардиомаркеров: мозгового натрийуретического пептида В-типа, сосудистого эндотелиального фактора роста, фракталкина. В цитозольной фракции ткани сердца определялся уровень экспрессии фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией HIF–1α, индуцибельных форм белков — HSP72 и гем-оксигеназы–1.

Результаты. Длительное пылевое воздействие на ранних сроках (1–3 недели) повышало экспрессию фактора транскрипции HIF–1α и стресс-индуцибельных белков  — HSP72 и HOx–1  — в миокарде. Увеличение сроков пылевого воздействия больше 6 недель сопровождалось снижением уровня транскрипционного фактора HIF–1α до контрольных значений, но сохранением интенсивного синтеза HSP72 и HOx–1. Кроме того, в динамике длительного пылевого воздействия на организм изменялся уровень кардиомаркеров в сыворотке крови: 1) повышался сосудистый эндотелиальный фактор; 2) снижался фракталкин и IL–6 на ранних сроках, а также мозговой натрийуретический пептид типа В — весь период исследования. К 12 неделе пылевого воздействия в ткани миокарда выявлены: дистрофические изменения белкового характера, признаки апоптоза, атрофия части волокон и развитие диффузного кардиосклероза.

Ежедневное введение комплексного препарата с дигидрокверцетином лабораторным животным с длительным воздействием угольно-породной пыли в течение 12 недель приводило к восстановлению уровня защитных кардиомаркеров до контрольных значений и снижению выраженности морфологический изменений в ткани сердца.

Выводы. Назначение комплексного препарата с дигидрокверцетином при длительном пылевом воздействии на организм оказывает кардиопротекторный эффект, что подтверждается достижением контрольных уровней факторов клеточной пролиферации (мозговой натрийуретический пептид типа В), ангиогенеза (сосудистый эндотелиальный фактор), провоспалительного (IL–6) и противовоспалительного ответа (CX3CL1), а также снижением выраженности дистрофических изменений мышечных волокон миокарда и почти полным исчезновением лимфоцитарной инфильтрации в сосудах сердца.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Филимонов С.Н., Бурдейн А.В., Амбросова М.О. Структурно-функциональные изменения миокарда в покое и после нагрузочной пробы у больных пылевым бронхитом в сочетании с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией. Мед. труда и пром. экол. 2009; (11): 43–8.

2. Бондарев О.И., Бугаева М.С. Системное морфологическое ремоделирование сосудов сердца и легких при пневмокониозе. Акад. ж. Зап. Сиб. 2017; 13(2): 31–3.

3. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптации. Патогенез. 2008; 6(3): 4–12.

4. Semenza G.L. Hydroxylation of HIF–1: oxygen sensing at the molecular level. Physiology (Bethesda). 2004; 19: 176–82. DOI:10.1152/physiol. 00001.2004.

5. Prabhakar N.R., Semenza G.L. Adaptive and maladaptive cardiorespiratory responses to continuous and intermitt ent hypoxia mediated by hypoxia-inducible factors 1 and 2. Physiol. Rev. 2012; 92(3): 967–1003. DOI: 10.1152/physrev. 00030.2011.

6. Жукова А.Г., Казицкая А.С., Сазонтова Т.Г., Михайлова Н.Н. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор. Гигиена и сан. 2019. 98(7): 723–8. DOI: 10.18821/0016–9900–2019–98–7–723–728.

7. Дмитриева М.К., Прокофьев А.Б., Яковлев Д.И. Влияние периодической барокамерной гипоксии на уровень BNP у больных с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности. Биомедицина. 2011; (4): 81–3.

8. Weidemann A., Klanke B., Wagner M., Volk T., Willam C., Wiesener MS. et al. Hypoxia, via stabilization of the hypoxia-inducible factor HIF–1alpha, is a direct and suffi cient stimulus for brain-type natriuretic peptide induction. Biochem J. 2008; 409(1): 233–42. DOI: 10.1042/BJ20070629.

9. Черток В.М., Черток А.Г., Зенкина В.Г. Эндотелиозависимая регуляция ангиогенеза. Цитология. 2017; 59(4): 243–58.

10. Zhang L.J., Liu W.X., Chen Y.D., Song X.T., Jin Z.N., Lu S.Z. Proliferation, migration and apoptosis activities of endothelial progenitor cells in acute coronary syndrome. Chin. Med. J. 2010; 123(19): 2655–61.

11. Wu J., Yin R.X., Lin Q.Z., Guo T., Shi G.Y., Sun J.Q. et al. Two polymorphisms in the Fractalkine receptor CX3CR1 gene infl uence the development of atherosclerosis: a meta-analysis. Dis. Markers. 2014; 2014: 913678. DOI: 10.1155/2014/913678.

12. Сазонтова Т.Г., Анчишкина Н.А., Жукова А.Т., Бедарева И.В., Пылаева Е.А., Кривенцова Н.А. и др. Роль активных форм кислорода и редокс-сигнализации при адаптации к изменению содержания кислорода. Фiзiол. ж. 2008; 54(2): 18–32.

13. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF–1α) как мишень фармакологического воздействия. Обз. по клин. фармакол. и лекарств. терапии. 2013; 11(2): 8–16.

14. Triantafyllou A., Mylonis I., Simos G., Bonanou S., Tsakalof A. Flavonoids induce HIF–1 alpha but impair its nuclear accumulation and activity. Free Radic. Bio.l Med. 2008; 44(4): 657–70. DOI: 10.1016/j. freeradbiomed. 2007.10.050.

15. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В., Демин Е.М., Матвеева Н.С., Любицкий О.Б., Новиков А.А. и др. Дигидрокверцетин (таксифолин) и другие флавоноиды как ингибиторы образования свободных радикалов на ключевых стадиях апоптоза. Биохимия. 2009; 74 (3): 372–79.

16. Роговский В.С., Матюшин А.И., Шимановский Н.Л., Семейкин А.В., Кухарева Т.С., Коротеев А.М и др. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 73(9): 39–42.

17. Горохова Л.Г., Бугаева М.С., Уланова Е.В., Фоменко Д.В., Кизиченко Н.В., Михайлова Н.Н. Способ затравки лабораторных животных пылью промышленного происхождения для моделирования силикоза: пат. № 2546096 Рос. Федерация; 2015.

18. Захаренков В.В., Михайлова Н.Н., Горохова Л.Г., Романенко Д.В., Жукова А.Г., Бугаева М.С. и др. Способ профилактики антракосиликоза при моделировании в эксперименте: пат. № 2611935 Рос. Федерация; 2017.

19. Zakharenkov V.V., Mikhailova N.N., Zhdanova N.N., Gorokhova L.G., Zhukova A.G. Experimental study of the mechanisms of intracellular defense in cardiomyocytes associated with stages of anthracosilicosis development. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015; 159(4): 431–5. DOI: 10.1007/s10517–015–2983–9.

20. Андреева Л.И., Бойкова А.А., Маргулис Б.А. Особенности внутриклеточного содержания и функциональная роль белков теплового шока семейства 70 кДа при стрессе и адаптации. Технол. жив. систем. 2009; 6(3): 11–7.

21. Arjamaa O., Nikinmaa M. Hypoxia regulates the natriuretic peptide system. Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2011; 3(3): 191–201.

22. Бондарев О.И., Бугаева М.С. Патогенетические аспекты развития артериальной гипертензии у работников угольной промышленности. Комплекс. пробл. серд.-сосуд. заболев. 2015; (1): 46–50.

23. Меснянкина О.А., Янчевская Е.Ю., Бен М. Фракталкин: патогенетическая роль и диагностические возможности. Кубан. науч. мед. вестн. 2017; (2): 148–51.

24. Жукова А.Г., Михайлова Н.Н., Сазонтова Т.Г., Жданова Н.Н., Казицкая А.С., Бугаева М.С. и др. Участие свободнорадикальных процессов в структурно-метаболических нарушениях ткани легких в динамике воздействия угольно-породной пыли и их адаптогенная коррекция. Бюл. эксперим. биол. и мед. 2019; 168(10): 420–4.