Генотоксическое действие тиокарбамида — проблемы генетической безопасности

Тиокарбамид (ТК) все шире используется во многих отраслях промышленности и сельского хозяйства. Однако большинство данных, имеющихся литературе (включая материалы по оценке мутагенной и тератогенной активностей, а также репродуктивной токсичности), бессистемны, получены в середине прошлого века и не соответствуют современным правилам изучения безопасности химических соединений. На этом основании эксперты МАИР в 1979 г., а затем в 2001 г. определили для ТК класс опасности 3.

Цель исследования — провести анализ данных литературы для выявления пробелов в знаниях о биологической активности ТК и описать возможную систему планирования новых исследований генетической безопасности ТК в рамках современных экспериментальных подходов.

Проведён анализ 55 источников литературы — это практически все материалы, опубликованные за все время изучения биологических эффектов ТК.

Основными недостатками проведённых исследований являются отсутствие системного подхода и несоответствие выбора методов исследования современным правилам изучения биологического действия химических соединений. Разнообразие моделей и фрагментарность имеющихся данных не позволяют понять механизмы биологических эффектов ТК.

Обзор литературы включает практически все публикации о биологической активности ТК, имеющиеся в открытой печати. Анализ этих данных демонстрирует обширные белы пятна в современных знаниях о биологических эффектах ТК, механизмах их становления и развития. Для восполнения этих пробелов особенно важным представляется детальное изучение отдалённых эффектов ТК у человека и разработка системы безопасных регламентов этого контакта.

Анализ мирового рынка ТК демонстрирует выраженную тенденцию к расширению сферы контакта человека с этим веществом. Результаты экспериментов на биологических моделях доказывают высокую вероятность полиморфизма генов чувствительности к ТК, что, в свою очередь, обосновывает необходимость проведения системных исследований всеми методами генетической токсикологии. Такие комплексные исследования позволят выявить генетические маркеры чувствительности к ТК, что сделает возможным научно обоснованный подбор кадров, для которых контакт с ТК наименее опасен.

Этика. Проведённое исследование не требовало заключения этического комитета.

Участие авторов:
Ингель Ф.И. — концепция и дизайн исследования, написание текста; редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;
Коняшкина М.А. — написание и редактирование текста, ответственность за целостность всех частей статьи;
Мамонов Р.А. — редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи;
Юдин С.М.— утверждение окончательного варианта статьи.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «ЦСП» ФМБА России и не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 09.09.2025 / Дата принятия к печати: 15.09.2025 / Дата публикации: 30.10.2025

1. Thiourea (IARC Summary & Evaluation. 2001; 79: 703–725 https://clck.ru/3PRNgm

2. Тиокарбамид, применение. https://clck.ru/3PRNkd

3. Растегаев О.Ю., Чупис В.Н., Холстов В.И., Толоконникова Т.П., Малишевский А.О. Способ получения элементного мышьяка. Патент на изобретение RU 2409687 C2. Патентное ведомство: Россия. 2011. https://elibrary.ru/terebl

4. Тиокарбамид. Ataman Chemicals. https://clck.ru/3PRNu7

5. Проект ОФС «Гидрофобная хроматография». https://clck.ru/3PRNxT (дата обращения 30.04.2025).

6. Wong M.L., Wong J.L., Horn R.M., Sannajust K.C., Rice D.A., Griffiths L.G. Effect of Urea and Thiourea on Generation of Xenogeneic Extracellular Matrix Scaffolds for Tissue Engineering. Tissue Engineering Part C: Methods. 2016; 22(7): 700-7. https://doi.org/10.1089/ten.TEC.2015.0552

7. Klaassen C.H., van Haren H.A., Horrevorts A.M. F Molecular ingerprinting of Clostridium difficile isolates: pulsed-field gel electrophoresis versus amplified fragment length polymorphism. J. Clin. Microbiol. 2002; 40(1): 101–4. https://doi.org/10.1128/JCM.40.1.101-104.2002

8. Ganegamage S.K., Ademoye T.A., Patel H., Alnakhala H., Tripathi A. et al. Evaluation of Alpha-Synuclein and Tau Antiaggregation Activity of Urea and Thiourea-Based Small Molecules for Neurodegenerative Disease Therapeutics. ACS Chem. Neurosci. 2024; 15(21): 3915–3931. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.4c00282

9. Паспорт безопасности (MSDS) Тиомочевина; Наименование вещества по IUPAC: Тиокарбамид. СГР RU.77.99.21.008.Е.043908.10.11. https://clck.ru/3PWBsC

10. Thiourea Safety Data Sheet (SDS) №: 817 Revision Date: March 25, 2014 https://clck.ru/3PRQBP

11. Паспорт безопасности в соответствии с регламентом (EC) № 1907/2006 Suma Silver D8 https://clck.ru/3PRQDr

12. Thiourea practical grade msds according to Regulation (EC) No. 1272/2008 CLP https://clck.ru/3PRQFv

13. Паспорт безопасности (MSDS) TRIDUR INHIBITOR; Наименование вещества по IUPAC: Тиокарбамид. СГР RU.77.99.88.008.Е.002430.01.12. https://clck.ru/3PRQKJ

14. Veiligheidsinformatieblad volgens Verordening (EG) No. 1907/2006 TICKOPUR J 80 U Datum van herziening: 27.06.2023 Nr.: 83017 https://clck.ru/3PRQM5

15. Sigma Aldrich Продукт № 8.45501. Тиомочевина. Паспорт безопасности в соответствии с Постановлением (EU) No. 1907/2006 Версия 8.6 Дата ревизии 10.05.2023. Дата печати 10.05.2023. https://clck.ru/3PRQPc

16. Safety Data Sheet Thiourea acc. to Regulation (EC) No. 1907/2006 Date of compilation: 2023-04-17, UK. https://clck.ru/3PRQRk

17. BRENNTAG PASIFIC INC, revision date 02/11/2015 Safety Data Sheet Thiourea (Thiocarbamide) ID: C1-159. https://clck.ru/3PRQSs

18. Паспорт безопасности тиомочевины в соответствии с ГОСТ 30333-2007 (дата составления: 06.02.2017, пересмотр: 17.09.2024) номер статьи: HN37. Версия (GHS 3) https://clck.ru/3PRQVX

19. Приложение 3. Кодификация кратких характеристик опасности, кодификация и использование мер предосторожности и примеры предупреждающих пиктограмм. ООН. 2016 г. https://clck.ru/3PRQWi

20. Council Directive 67/548/EEC of 27 June 1967 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances. English special edition: Series I, Volume 1967: 234–256. https://clck.ru/3PRQaH

21. СанПиН 1.2.3685-21. Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания: утв. постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 января 2021 года № 2 (с изменениями на 30 декабря 2022 года) : введены в действие 01 марта 2021 года. Техэксперт. https://clck.ru/3PRQbi (дата обращения: 14.08.2024).

22. Лазарев Н.В., Левина Э.Н. Вредные вещества в промышленности. т. II Органические вещества. 1976; 57–58.

23. Occupational Chemical Database https://www.osha.gov/chemicaldata/453

24. Гринь H.В., Талакин Ю.H., Савченко M.В., Черных Л.В., Нижарадзе M.З., Иванова Л.А. Обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия тиомочевины и роданистого аммония в атмосферном воздухе. Гигиена и санитария. 1987; 8: 75–76. https://clck.ru/3PVxLo

25. European Chemicals Agency. https://clck.ru/3PRQvx

26. Чернышев А.К., Лубис Б.А., Гусев В.К., Курляндский Б.А., Егоров Б.Ф. Показатели опасности веществ и материалов. 2005; 3.

27. Davidson B., Soodak M., Strout H.V., Neary J.T., Nakamura C., Maloof F. Thiourea and cyanamide as inhibitors of thyroid peroxidase: the role of iodide. Endocrinology. 1979; 104(4): 919–24. https://doi.org/10.1210/endo-104-4-919

28. Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat. Clin. Pract. Endocrinol Metab. 2007; 3: 249–59. https://doi.org/10.1038/ncpendmet0424

29. Sohmer H., Freeman S. The importance of thyroid hormone for auditory development in the fetus and neonate. Audiol Neurotol. 1996; 1: 137–47. https://doi.org/10.1159/000259194

30. Kadenbach B., Freund R., Barth J., Akgün R., Linder D., Goglia F. Regulation of electron transport and proton pumping of cytochrome C oxidase by nucleotides and thyroid hormones. Prog. Cell. Res. 1995; 5: 19–23. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-82235-2.50008-4

31. Korevaar T.I.M., Muetzel R., Medici M., Chaker L., Jaddoe V.W.V., de Rijke Y.B. et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: A populationbased prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4: 35–43. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00327-7

32. Bellanger M., Demeneix B., Grandjean P., Zoeller R.T., Trasande L. Neurobehavioral deficits, diseases, and associated costs of exposure to endocrine-disrupting chemicals in the European Union. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100: 1256–66. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4323

33. WHO. State-of-the-Science of Endocrine Disrupting Chemicals, 2012. United Nations Environment Programme and the World Health Organization, Geneva (2012). https://clck.ru/3PVzGd

34. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань. Проблемы эндокринологии. 2006; 52(2): 48–54. https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/10853/8749

35. Kulibin A.Y., Malolina E.A. Thyroid Hormone Regulates Postnatal Development of the Rate Testis in Mice. Endocrinology. 2024; 165(11). https://doi.org/10.1210/endocr/bqae125

36. Голикова Л.В. Кожно-резорбтивное действие тиомочевины и ее производного «КПИ-14». Гигиена и санитария. 1977; 6. https://clck.ru/3PWBzp

37. ГОСТ 12.1.005-88, Группа Т58. Межгосударственный стандарт «Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. Утвержден и введен в действие Постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 29.09.88 № 3388. https://docs.cntd.ru/document/1200003608. Изменение N1 ГОСТ 12.1.005-88 «Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны». Действует на территории Российской Федерации. Дата введения 2000-12-01. Принято и введено в действие постановлением Госстандарта России от 20.06.2000

38. Ziegler-Skylakakis N.K., Rossberger S., Andrae U. Thiourea induces DNA repair synthesis in primary rat hepatocyte cultures and gene mutations in V79 Chinese hamster cells. Arch. Toxicol. 1985; 58(1): 5–9. https://doi.org/10.1007/BF00292608

39. Pommier Y., Zwelling L.A., Mattern M.R., Erickson L.C., Kerrigan D., Schwartz R. & Kohn K.W. Effects of dimethyl sulfoxide and thiourea upon intercalator-induced DNA single-strand breaks in mouse leukemia (L1210) cells. Cancer Res. 1983; 43: 5718–5724. https://clck.ru/3PVz45

40. Zeiger E., Anderson B., Haworth S., Lawlor T. & Mortelmans K. Salmonella mutagenicity tests. IV. Results from the testing of 300 chemicals. Environ. Mol. Mutag. 1988; 11(12): 1–158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3277844

41. Kevekordes S., Spielberger J., Burghaus C.M, Birkenkamp P., Zietz B., Paufler P., Diez M., Bolten C., Dunkelberg H. Micronucleus formation in human lymphocytes and in the metabolically competent human hepatoma cell line Hep-G2: results with 15 naturally occurring substances. Anticancer Res. 2001; 21(1A): 461–9. https://clck.ru/3PVyxL

42. Rachmilewitz M., Rosin A., Doljanski L. Mitoses in the livers of rats treated with thiourea. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1947; 66(1): 153. https://doi.org/10.3181/00379727-66-16015p

43. Kern M., Tatár-Kiss Z., Kertai P., Földes I. Teratogenic effect of 2'-thiourea in the rat. Acta Morphol. Acad. Sci. Hung. 1980; 28(3): 259–67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6778083

44. Kertai P., Remenár I. Effect of 2-thiourea administered to pregnant rats on the thyroid and the protein bound iodine content of the offspring. Acta Med. Acad. Sci. Hung. 1975; 32(3–4): 271–277. https://clck.ru/3PVysu

45. Swapna I., Rajasekhar M., Supriya A., Raghuveer K., Sreenivasulu G., Rasheeda M.K. et al. Thiourea-induced thyroid hormone depletion impairs testicular recrudescence in the air-breathing catfish, Clarias gariepinus. Comp. Biochem. Physiol. A Mol. Integr. Physiol. 2006; 144(1): 1–10. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2006.01.017

46. MP 1.2.0321-23 Assessment and Classification of the Hazard of Reproductive Toxicants Moscow 2023. https://clck.ru/3PVymt (in Russian).

47. Hamden K., Masmoudi H., Ellouz F., Elfeki A., Carreau S. Protective effects of Peganum harmala extracts on thiourea-induced diseases in adult male rat. Journal of Environmental Biology. 2008; 29 (1): 73–77. https://clck.ru/3PRZQd

48. Ziegler-Skylakakis K., Rossberger S., Andrae U. Thiourea induces DNA repair synthesis in primary rat hepatocyte cultures and gene mutations in V79 Chinese hamster cells. Arch. Toxicol. 1985; 58: 5–9. https://doi.org/10.1007/BF00292608

49. National Institute for Occupational Safety and Health (2000). National Occupational Exposure Survey 1981–83. Cincinnati, OH, Department of Health and Human Services. Public Health Service. https://clck.ru/3PVyPa

50. National Toxicology Program. Research Triangle Park (NC): 2021 Dec 21. https://doi.org/10.22427/NTP-OTHER-1003 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK590922

51. Рынок тиомочевины: прогноз на 2026 год. https://albionchem.ru/news/21018

52. Committee on mutagenicity of chemicals in food, consumer products and the environment (COM) Guidance on a strategy for genotoxicity testing of chemicals. https://clck.ru/3PVyLQ