Однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с повышенным риском развития или тяжести течения профессиональных заболеваний под воздействием вредных производственных факторов

Научное направление, связанное с изучением генетической и эпигенетической предрасположенности к развитию профессиональных заболеваний под воздействием вредных производственных факторов, на современном этапе опирается на использование высокопроизводительных молекулярно-биологические методов анализа геномной ДНК. Особый интерес представляют новые методы определения первичной структуры геномной ДНК с применением технологий массового параллельного секвенирования или секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS) и гибридизационного анализ ДНК с помощью микрочипов высокой плотности (микроматричный анализ). Указанные выше технологии в совокупности с применением статистических методов обработки метаданных и возможностей искусственного интеллекта открываются новые перспективы в оценке, прогнозировании рисков развития социально-значимых заболеваний. Получаемый массив данных может иметь определяющее значение при решении задач управления профессиональными рисками и профилактики профессиональных заболеваний под воздействием вредных производственных факторов. Целью данного обзора явилось ретроспективное представление работ по поиску функциональных однонуклеотидных полиморфизмов, являющихся маркёрами повышенного риска развития некоторых онкологических заболеваний и развития профессиональных респираторных заболеваний у работников промышленных предприятий под воздействием канцерогенов, ксенобиотиков, тяжёлых металлов, VGDF (vapors, gases, dust and fumes, пары, газы, пыль и дым). Особое внимание в обзоре уделено описанию выявленных генетических маркёров предрасположенности к развитию хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ, COPD, chronic obstructive pulmonary disease) – одной из самых распространённых респираторных патологий. В ряде случаев продемонстрировано влияние этнической принадлежности изучаемых групп работников на степень риска развития профессиональных заболеваний при наличии того или иного варианта полиморфизма. Для дальнейших скрининговых исследований целесообразно использовать технологические платформы (диагностические системы) для мультиплексного анализа в пределах не более чем несколько десятков выявленных генетических маркеров, для которых достоверно показана ассоциация с развитием профессиональных заболеваний.

Этика. Данное исследование не требовало заключения этического комитета.

Участие авторов:
Маркелов М.Л.— дизайн обзора, сбор, анализ и интерпретация данных (литературных источников), написание текста;
Кузьмина Л.П. — концепция и дизайн обзора, написание текста, редактирование;|
Маркелов К.М. — анализ и интерпретация данных (литературных источников), перевод и валидация представления материалов медицинской направленности, написание текста, редактирование;
Юдин В.С. — концепция и дизайн обзора, написание текста, редактирование.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 05.06.2025 / Дата принятия к печати: 24.06.2025 / Дата публикации: 05.08.2025

1. Schneider V.A., Graves-Lindsay T., Howe K., Bouk N., Chen H.-C., Kitts P.A. et al. Evaluation of GRCh38 and de novo haploid genome assemblies demonstrates the enduring quality of the reference assembly. Genome Res. 2017; 27(5): 849–864. https://doi.org/10.1101/gr.213611.116

2. Nurk S., Koren S., Rhie A., Rautiainen M., Bzikadze A.V., Mikheenko A., et al. The complete sequence of a human genome. Science. 2022; 376(6588): 44–53. https://doi.org/10.1126/science.abj6987

3. Кузьмина Л.П. Биохимические и молекулярно-генетические механизмы развития профессиональной бронхолёгочной патологии. Пульмонология. 2008; 4: 107–110. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2008-0-4-107-110

4. Pastinen T., Sladek R., Gurd S., Sammak A., Ge B., Lepage P. et al. A survey of genetic and epigenetic variation affecting human gene expression. Physiol. Genomics. 2004; 16(2): 184–193. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00163.2003

5. Collins F.S., Brooks L.D., Chakravarti A. A DNA Polymorphism Discovery Resource for Research on Human Genetic Variation. Genome Res. 1998; 8(12): 1229–1231. https://doi.org/10.1101/gr.8.12.1229

6. Ozaki K., Ohnishi Y., Iida A., Sekine A., Yamada R., Tsunoda T. et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-α gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nat. Genet. 2002; 32(4): 650–654. https://doi.org/10.1038/ng1047

7. GWAS Catalog. https://www.ebi.ac.uk/gwas/ (accessed: 18.02.2024).

8. Green J., Banks E., Berrington A., Darby S., Deo H., Newton R. N-acetyltransferase 2 and bladder cancer: an overview and consideration of the evidence for gene — environment interaction. Br. J. Cancer. 2000; 83(3): 412–417. https://doi.org/10.1054/bjoc.2000.1265

9. Hirvonen A. Polymorphic NATs and cancer predisposition. IARC Sci. Publ. 1999; 148: 251-70. PMID: 10493262.

10. Golka K., Prior V., Blaszkewicz M., Bolt H.M. (2002). The enhanced bladder cancer susceptibility of NAT2 slow acetylators towards aromatic amines: a review considering ethnic differences. Toxicol. Lett. 2002; 128(1–3): 229–241. https://doi.org/10.1016/s0378-4274(01)00544-6

11. Hein D.W. Molecular genetics and function of NAT1 and NAT2: role in aromatic amine metabolism and carcinogenesis. Mutat. Res. 2002; 506–507: 65–77. https://doi.org/10.1016/s0027-5107(02)00153-7

12. Johns L.E., Houlston R.S. N-acetyl transferase-2 and bladder cancer risk: A meta-analysis. Environ. Mol. Mutagen. 2000; 36(3): 221–227. https://vk.cc/cO8pve

13. Bell D.A., Taylor J.A., Butler M.A., Stephens E.A., Wiest J., Brubaker L.H. et al. SHORT COMMUNICATION: Genotype/phenotype discordance for human arylamine N-acetyltransferase (NAT2) reveals a new slow-acetylator allele common in African-Americans. Carcinogenesis. 1993; 14(8): 1689–1692. https://doi.org/10.1093/carcin/14.8.1689

14. Marcus P.M., Vineis P., Rothman N. NAT2 slow acetylation and bladder cancer risk: a meta-analysis of 22 case-control studies conducted in the general population. Pharmacogenetics. 2000; 10(2): 115–122. https://doi.org/10.1097/00008571-200003000-00003

15. Green J., Banks E., Berrington A., Darby S., Deo H., Newton R. N-acetyltransferase 2 and bladder cancer: an overview and consideration of the evidence for gene–environment interaction. Br. J. Cancer. 2000; 83(3): 412–417. https://doi.org/10.1054/bjoc.2000.1265

16. Ma Q.W., Lin G.F., Chen J.G., Xiang C.Q., Guo W.C., Golka K., Shen J.H. Polymorphism of N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene polymorphism in shanghai population: occupational and non-occupational bladder cancer patient groups. Biomed Environ Sci. 2004; 17(3): 291–8. PMID: 15602826. https://clck.ru/3MwL3S

17. Carreón T., Ruder A.M., Schulte P. A., Hayes R.B., Rothman N., Waters M., et al. NAT2 slow acetylation and bladder cancer in workers exposed to benzidine. Int. J. Cancer. 2005; 118(1): 161–168. https://doi.org/10.1002/ijc.21308

18. Nelso H.H., Wiencke J.K., Christiani D.C., Cheng T.J., Zuo Z.-F., Schwartz B.S., et al. Ethnic differences in the prevalence of the homozygous deleted genotype of glutathione S-transferase theta. Carcinogenesis. 1995; 16(5): 1243–1246. https://doi.org/10.1093/carcin/16.5.1243

19. Anuda V.R., Grignolli C.E., Gonqalves M.S., Soares M.C., Menezes R., Saad S.T., & Costa F.F. Prevalence of homozygosity for the deleted alleles of glutathione S‐transferase mu (GSTMl) and theta (GSTTl) among distinct ethnic groutx from Brazil: relevance to enviromental carcinogenesis? Clin. Genet. 1998; 54(3): 210–214. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1998.tb04286.x

20. Zintzaras E. (2009). Glutathione S-Transferase M1 and T1 Genes and Susceptibility to Chronic Myeloid Leukemia: A Meta-Analysis. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2009; 13(6): 791–797. https://doi.org/10.1089/gtmb.2009.0079

21. Anttila S., Luostarinen L., Hirvonen A., Elovaara E., Karjalainen A., Nurminen T., et al. Pulmonary expression of glutathione S-transferase M3 in lung cancer patients: association with GSTM1 polymorphism, smoking, and asbestos exposure. Cancer. Res. 1995; 55(15): 3305–9. PMID: 7614465. https://clck.ru/3MwL9Q

22. Bell D.A., Taylor J.A., Paulson D.F., Robertson C.N., Mohler J.L., Lucier G.W. Genetic Risk and Carcinogen Exposure: a Common Inherited Defect of the Carcinogen-Metabolism Gene Glutathione S-Transferase M1 (GSTM1) That Increases Susceptibility to Bladder Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1993; 85(14): 1159–1164. https://doi.org/10.1093/jnci/85.14.1159

23. Sharma M., Gupta S., Singh K., Mehndiratta M., Gautam A., Kalra O.P. et al. Association of glutathione-S-transferase with patients of type 2 diabetes mellitus with and without nephropathy. Diabetes Metab. Syndr. 2016; 10(4): 194–197. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2016.06.006

24. Rong S.-L., Zhou X.-D., Wang Z.-K., Wang X.-L., Wang Y.-C., Xue C.-S., Li B. Glutathione S-Transferase M1 and T1 polymorphisms and hypertension risk: an updated meta-analysis. J. Hum. Hypertens. 2018; 33(6): 454–465. https://doi.org/10.1038/s41371-018-0133-3

25. Senhaji N., Kassogue Y., Fahimi M., Serbati N., Badre W., Nadifi S. Genetic Polymorphisms of Multidrug Resistance Gene‐1 (MDR1/ABCB1) and Glutathione S‐Transferase Gene and the Risk of Inflammatory Bowel Disease among Moroccan Patients. Mediators Inflamm. 2015; 2015(1). https://doi.org/10.1155/2015/248060

26. Stojanovic J., Milovanovic S., Pastorino R., Iavicoli I., Boccia S. Occupational exposures and genetic susceptibility to urinary tract cancers: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. of Cancer Prev. 2018; 27(5): 468–476. https://doi.org/10.1097/cej.0000000000000364

27. Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Ковалевский Е.В., Анохин Н.Н., Цхомария И.М. Ассоциация полиморфных вариантов генов цитокинов и ферментов антиоксидантной системы с развитием асбестоза. Медицина труда и промышленная экология. 2020; 60(12): 898–903. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-12-898-903 https://elibrary.ru/ckpiuv

28. Guedes Pinto T., Dias T.A., Renno A.C.M., de Barros Viana M., Ribeiro D.A. The role of genetic polymorphisms for inducing genotoxicity in workers occupationally exposed to benzene: a systematic review. Arch. Toxicol. 2024; 98(7): 1991–2005. https://doi.org/10.1007/s00204-024-03744-z

29. Aronica L., Ordovas J.M., Volkov A., Lamb J.J., Stone P.M., Minich D. et al. Genetic Biomarkers of Metabolic Detoxification for Personalized Lifestyle Medicine. Nutrients. 2022; 14(4): 768. https://doi.org/10.3390/nu14040768

30. Васильева О.С., Кузьмина Л.П., Кулемина Е.А., Коляскина М.М. Клинические и молекулярно-генетические аспекты формирования профессиональной бронхиальной астмы у мясоупаковщиков. Пульмонология. 2012; 3: 39–44.

31. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). https://clck.ru/3MwLS4 (accessed: 01.10.2024).

32. Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Овчаренко С.И., Емельянов А.В., Синопальников А.И., Шмелев Е.И., Чучалин А.Г., от имени рабочей группы по разработке и пересмотру Федеральных клинических рекомендаций по ХОБЛ. Новые клинические рекомендации по ХОБЛ — смена парадигмы. Терапевтический архив. 2024: 96(3): 292–297. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202646

33. Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2024 Report. https://goldcopd.org/2024-gold-report/ (accessed: 01.08.2024).

34. Lieberman J., Winter B., & Sastre A. (1986). Alpha1-Antitrypsin Pi-Types in 965 COPD Patients. Chest. 1986; 89(3): 370–373. https://doi.org/10.1378/chest.89.3.370

35. Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gudmundsson G., Welte T., Nizankowska-Mogilnicka E. et al. COPD in Never Smokers. Chest. 2011; 139(4): 752–763. https://doi.org/10.1378/chest.10-1253

36. Mehta A.J., Miedinger D., Keidel D., Bettschart R., Bircher A., Bridevaux P.-O. et al. Occupational Exposure to Dusts, Gases, and Fumes and Incidence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the Swiss Cohort Study on Air Pollution and Lung and Heart Diseases in Adults. American Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2012; 185(12): 1292–1300. https://doi.org/10.1164/rccm.201110-1917oc

37. Smolonska J., Wijmenga C., Postma D.S., & Boezen H.M. Meta-analyses on Suspected Chronic Obstructive Pulmonary Disease Genes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180(7): 618–631. https://doi.org/10.1164/rccm.200905-0722oc

38. Pillai S.G., Ge D., Zhu G., Kong X., Shianna K.V., Need A.C. et al. A Genome-Wide Association Study in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Identification of Two Major Susceptibility Loci. PLoS Genet. 2009; 5(3): e1000421. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000421

39. Hung R.J., McKay J.D., Gaborieau V., Boffetta P., Hashibe M., Zaridze D. et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature. 2008; 452(7187): 633–637. https://doi.org/10.1038/nature06885

40. Thorgeirsson T.E., Geller F., Sulem P., Rafnar T., Wiste A., Magnusson K.P. et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature. 2008; 452(7187): 638–642. https://doi.org/10.1038/nature06846

41. Repapi E., Sayers I., Wain L.V., Burton P.R., Johnson T., Obeidat M., et al. Genome-wide association study identifies five loci associated with lung function. Nat. Genet. 2009; 42(1): 36–44. https://doi.org/10.1038/ng.501

42. Hobbs B.D., de Jong K., Lamontagne M., Bossé Y., Shrine N., Artigas M.S. et al. Genetic loci associated with chronic obstructive pulmonary disease overlap with loci for lung function and pulmonary fibrosis. Nat. Genet. 2017; 49(3): 426–432. https://doi.org/10.1038/ng.3752

43. Sakornsakolpat P., Prokopenko D., Lamontagne M., Reeve N.F., Guyatt A.L., Jackson V.E. et al. Genetic landscape of chronic obstructive pulmonary disease identifies heterogeneous cell-type and phenotype associations. Nat. Genet. 2019; 51(3): 494–505. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0342-2

44. Castaldi P.J., Cho M.H., Litonjua A.A., Bakke P., Gulsvik A., Lomas D.A. et al. The Association of Genome-Wide Significant Spirometric Loci with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Susceptibility. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011; 45(6): 1147–1153. https://doi.org/10.1165/rcmb.2011-0055oc

45. Ganbold C., Jamiyansuren J., Tumurbaatar A., Bayarmaa A., Enebish T., Dashtseren I., & Jav S. (2021). The Cumulative Effect of Gene–Gene Interactions Between GSTM1, CHRNA3, CHRNA5 and SOD3 Gene Polymorphisms Combined with Smoking on COPD Risk. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2021; 16: 2857–2868. https://doi.org/10.2147/copd.s320841

46. Liao S.-Y., Lin X., Christiani D.C. Gene-environment interaction effects on lung function- a genome-wide association study within the Framingham heart study. Environ. Health. 2013; 12(1). https://doi.org/10.1186/1476-069x-12-101

47. Splansky G.L., Corey D., Yang Q., Atwood L.D., Cupples L.A., Benjamin E.J. et al. The Third Generation Cohort of the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Heart Study: Design, Recruitment, and Initial Examination. Am. J. Epidemiol. 2007; 165(11): 1328–1335. https://doi.org/10.1093/aje/kwm021

48. Blanc P.D., Iribarren C., Trupin L., Earnest G., Katz P.P., Balmes J., et al. Occupational exposures and the risk of COPD: dusty trades revisited. Thorax. 2008; 64(1): 6–12. https://doi.org/10.1136/thx.2008.099390

49. Chen Y., Huang P., Ai W., Li X., Guo W., Zhang J., & Yang J. Histone deacetylase activity is decreased in peripheral blood monocytes in patients with COPD. J. Inflamm. 2012; 9(1). https://doi.org/10.1186/1476-9255-9-10

50. Ito K., Ito M., Elliott W.M., Cosio B., Caramori G., Kon O.M. et al. Decreased Histone Deacetylase Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352(19): 1967–1976. https://doi.org/10.1056/nejmoa041892

51. Marian E., Baraldo S., Visentin A., Papi A., Saetta M., Fabbri L.M., Maestrelli P. Up-Regulated Membrane and Nuclear Leukotriene B4 Receptors in COPD. Chest. 2006; 129(6): 1523–1530. https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1523

52. Liu Y., Liang W.-B., Gao L.-B., Pan X.-M., Chen T.-Y., Wang Y.-Y. et al. CTLA4 and CD86 gene polymorphisms and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. Hum. Immunol. 2010; 71(11): 1141–1146. https://doi.org/10.1016/j.humimm.2010.08.007

53. Zeng X., Vonk J.M., van der Plaat D.A., Faiz A., Paré P.D., Joubert P. et al. Genome-wide interaction study of gene-by-occupational exposures on respiratory symptoms. Environ. Int. 2019; 122: 263–269. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.11.017

54. de Jong K., Boezen H.M., Kromhout H., Vermeulen R., Postma D.S., Vonk J.M. Pesticides and other occupational exposures are associated with airway obstruction: the LifeLines cohort study. Occup. Environ Med. 2013; 71(2): 88–96. https://doi.org/10.1136/oemed-2013-101639

55. Васильева О.С., Кузьмина Л.П., Кравченко Н.Ю. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике и профилактике развития профессиональных заболеваний органов дыхания. Пульмонология. 2017; 27(2): 198–205. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-2-198-205

56. Chiarella P., Capone P., Carbonari D., Sisto R. A Predictive Model Assessing Genetic Susceptibility Risk at Workplace. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2019; 16(11): 2012. https://doi.org/10.3390/ijerph16112012

57. About the Ensembl Project. http://grch37.ensembl.org/info/about/index.html (accessed: 27.04.2024).