Научное обоснование предельно допустимой концентрации фармацевтической субстанции осимертиниба мезилата в воздухе рабочей зоны

Введение. Осимертиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста 3-го поколения — единственный на сегодняшний день препарат, зарегистрированный для лечения метастатического немелкоклеточного рака лёгкого у пациентов с позитивным статусом мутации T790M. На территории Российской Федерации планируется производство осимертиниба мезилата, в связи с чем возникла необходимость в проведении исследований по обоснованию гигиенического норматива содержания аэрозоля вещества в воздухе рабочей зоны.

Проведение исследований по обоснованию предельно допустимой концентрации вещества требует значительных материальных и временных ресурсов, при этом использование результатов доклинических и клинических исследований, математического моделирования процессов, методологии оценки риска позволяет получить комплексную оценку вещества, значительно сократив при этом сроки и стоимость проведения работ.

Цель исследования — научное обоснование предельно допустимой концентрации фармацевтической субстанции осимертиниба мезилата в воздухе рабочей зоны с использованием данных токсикологических исследований и математического моделирования воздействия вещества на человека в производственных условиях.

Материалы и методы. В качестве материалов были использованы отечественные и международные базы данных, отчёты, протоколы исследований, научные статьи и монографии, содержащие информацию о физико-химических и токсических свойствах, фармакотерапевтической активности осимертиниба.

Результаты. Гигиеническую регламентацию осимертиниба проводили с учётом данных о его токсичности, опасности, фармакотерапевтической активности, побочных, отдалённых эффектов, фармакокинетических исследований и моделирования. Для обоснования величины ПДК использованы следующие реперные точки: недействующий уровень NOEL 1 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 92-дневном эксперименте на крысах при внутрижелудочном введении; наименьший наблюдаемый уровень неблагоприятного воздействия LOAEL 0,5 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 180-дневном эксперименте на собаках при внутрижелудочном введении; уровень, не вызывающий неблагоприятного воздействия NOAEL, 10 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 180-дневном эксперименте на мышах при внутрижелудочном введении. Безопасные концентрации осимертиниба в воздухе рабочей зоны оценены с использованием реперных точек, в том числе по фармакологическому эффекту и минимальной суточной терапевтической дозе; токсикокинетического моделирования концентраций вещества в организме человека в производственных условиях и уровня минимального риска.

Ограничения исследования. Исследование ограничено изучением открытых литературных источников при описании токсикологических/токсикокинетических характеристик осимертиниба мезилата.

Заключение. Наиболее жёсткие показатели безопасных уровней воздействия, установленные на основе фармакологического эффекта и токсикокинетического моделирования на собаках, позволили рекомендовать в качестве ПДК среднесменной в воздухе рабочей зоны для осимертиниба мезилата величину 0,005 мг/м³, аэрозоль, 1 класс опасности.

Этика. Данное исследование не требовало заключения этического комитета.

Участие авторов:
Хамидулина Х.Х. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;
Уколов А.И. — сбор и обработка данных, написание текста;
Радилов А.С. — концепция и дизайн исследования, редактирование;
Тарасова Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;
Замкова И.В. — сбор и обработка данных, написание текста.

Благодарности. Авторы выражают благодарность канд. мед. наук, доценту кафедры промышленной фармации Научного исследовательского ядерного университета «МИФИ» Савченко А.Ю.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 17.09.2024 / Дата принятия к печати: 24.09.2024 / Дата публикации: 10.10.2024

1. Planchard D., Jänne P.A., Cheng Y., Yang J.C.-H. et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2023; 389(21): 1935–1948 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306434

2. van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S.B., Badrising S.K., Burgers S.N. Osimertinib with сhemotherapy in EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024; 390(5): 478. https://doi.org/10.1056/NEJMc2314600

3. Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B.C. et al. Overall survival with osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2020; 382(1): 41–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913662

4. Авилова Г.Г., Карпухина Е.А., Каютина С.В., Курляндская Т.В., Мальцева Н.М., Ткачева Т.А. Исследование процессов токсикокинетики химических соединений для обоснования безопасных уровней воздействия на организм. Токсикологический вестник. 1997; 6: 17–20.

5. Nielsen G.D., Ovrebø S. Background, approaches and recent trends for setting health-based occupational exposure limits: a minireview. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2008; 51(3): 253–69. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.04.002

6. Armstrong T.W., Caldwell D.J., Verma D.K. Occupational exposure limits: an approach and calculation aid for extended work schedule adjustments. J. Occup. Environ. Hyg. 2005; 2(11): 600–607. https://doi.org/10.1080/15459620500340822

7. Reichard J.F., Maier M.A., Naumann B.D. et al. Toxicokinetic and toxicodynamic considerations when deriving health-based exposure limits for pharmaceuticals. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2016; 79(1): 67–78. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2016.05.033

8. Gould J.C., Kasichayanula Sr., Shepperly D.C., Boulton D.W. Use of low-dose clinical pharmacodynamic and pharmacokinetic data to establish an occupational exposure limit for dapagliflozin, a potent inhibitor of the renal sodium glucose co-transporter 2. Regul Toxicol Pharmacol. 2013; 67(1): 89–97. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2013.07.002

9. Gould J.C., Carvajal I., Davidson T. et al. Bioavailability of protein therapeutics in rats following inhalation exposure: Relevance to occupational exposure limit calculations. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2018; 100: 35–44. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.10.003

10. Pastino G.M., Kousba A.A., Sultatos L.G., Flynn E.J. Derivation of occupational exposure limits based on target blood concentrations in humans. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2003; 37(1): 66–72. https://doi.org/10.1016/s0273-2300(02)00028-4

11. Ahuja V., Krishnappa M. Approaches for setting occupational exposure limits in the pharmaceutical industry. J Appl Toxicol. 2022; 42(1): 154–167. https://doi.org/10.1002/jat.4218

12. Tagrisso assessment report. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). European Medical Agency, 2015: 134. https://clck.ru/3DTV2R (Accessed 17.09.2024).

13. Product Monograph including patient medication information Tagrisso® osimertinib tablets. Tablets, 40 mg and 80 mg osimertinib (as osimertinib mesylate). https://www.astrazeneca.ca/en (Accessed 17.09.2024).

14. Tagrisso (osimertinib) table. https://clck.ru/3DTV7X (Accessed 17.09.2024).

15. Yuan Z., Yu X., Wu S. et al. Instability Mechanism of Osimertinib in Plasma and a Solving Strategy in the Pharmacokinetics Study. Front. Pharmacol. 2022; 13: 928–983. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.928983

16. Dickinson P.A., Cantarini M.V., Collier J. et al. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab. Dispos. 2016; 44(8): 1201–1212. https://doi.org/10.1124/dmd.115.069203

17. Vishwanathan K., Sanchez-Simon I., Keam B. et al. A multicenter, phase I, pharmacokinetic study of osimertinib in cancer patients with normal renal function or severe renal impairment. Pharmacol. Res. Perspect. 2020; 8(4). https://doi.org/10.1002/prp2.613

18. Planchard D., Brown K.H., Kim D.-W. et al. Osimertinib Western and Asian clinical pharmacokinetics in patients and healthy volunteers: implications for formulation, dose, and dosing frequency in pivotal clinical studies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 77(4): 767–776. https://doi.org/10.1007/s00280-016-2992-z

19. Vishwanathan K., So K., Thomas K., et al. Absolute Bioavailability of Osimertinib in Healthy Adults. Clin. Pharmacol. Drug. Dev. 2019; 8(2): 198–207. https://doi.org/10.1002/cpdd.467

20. Shargel L., Wu-Pong S., Yu A.C. eds. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 6e. McGraw Hill: 2022: 811. https://clck.ru/3DTVAD

21. Agema B.C., Veerman G.D.M., Steendam C.M.J., Lanser D.A.C., Preijers T., et al. Improving the tolerability of osimertinib by identifying its toxic limit. Ther. Adv. Med. Oncol. 2022. https://doi.org/10.1177/17588359221103212

22. Уколов А.И., Радилов A.С. О развитии идей биологического контроля производственного воздействия вредных химических веществ (дискуссия). Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(11): 740–746. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-11-740-746

23. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004 г.

24. Zou P., Yu Y., Zhend N. et.al. Applications of human pharmacokinetic prediction in first-in-human dose estimation. AAPS Journal. 2012; 14(2): 262–281. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9332-y