Совершенствование подходов к гигиеническому нормированию антимикробных препаратов

Введение. В настоящее время на химико-фармацевтических предприятиях расширяется производство лекарственных средств, в том числе, обладающих антимикробными свойствами. Однако научные подходы к гигиеническому нормированию специфических антимикробных препаратов в воздухе рабочей зоны до настоящего времени не разработаны.

Цель исследования — обоснование подходов к прогнозированию ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) веществ со специфическим антимикробным эффектом.

Материалы и методы. Исследования были выполнены в 2 этапа. На первом этапе было проведено экспериментальное изучение однократного ингаляционного воздействия антибиотика кларитромицина в концентрациях 54,2; 25,4; 15,3; 9,1; 2,8 и 0,9 мг/м³ на беспородных крыс самок массой 230–250 г. Оценивали показатели токсического (морфо-функциональные показатели нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, биохимические показатели печени и почек, а также состав периферической крови) и специфического действия (качественный и количественный состав микробиоты толстой кишки крыс). На втором этапе был проведён анализ базы данных по гигиеническому нормированию химических веществ, который заключался в поиске гигиенических нормативов (ОБУВ, ПДК), пороговых концентраций по общему токсическому (Lim_int) и специфическому (Lim_bact) действию антимикробных препаратов.

Результаты. В эксперименте установлен порог острого ингаляционного воздействия (Lim_{ac int}) кларитромицина в концентрации 25,4 мг/м³ по общему токсическому действию (показатели периферической крови, функция печени и почек). При воздействии антибиотика в концентрации 2,8 мг/м³ наблюдали нарушение баланса микрофлоры кишечника в отсутствии общего токсического действия, что свидетельствовало о специфическом и избирательном антимикробном действии препарата.

На основе анализа данных литературы определены параметры токсикометрии 21 вещества с антимикробным эффектом, обоснована их репрезентативная выборка и проведен ее регрессионный анализ.

Выводы. На основе экспериментальных и литературных данных установлена достоверно сильная корреляция (r=0,729) между величинами ПДК (ОБУВ) и порогом антимикробного действия (Lim_bact). Разработано математическое уравнение для прогнозирования безопасных уровней (ОБУВ) антимикробных средств на основании их специфической и избирательной активности.

Этика. Экспериментальное исследование проводилось с соблюдением необходимых нормативных актов (Хельсинкской декларации 2013 г., ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики»; Приказ МЗ РФ № 188н от 01.04.2016 г. «Правила надлежащей лабораторной практики»). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Участие авторов:
Шеина Н.И. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;
Бидевкина М.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста;
Голубева М.И. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование;
Буданова Е.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Инициативная научно-исследовательская работа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 28.03.2024 / Дата принятия к печати: 24.04.2024 / Дата публикации: 20.05.2024

1. Зайцева Н.В., Онищенко Г.Г., Май И.В., Шур П.З. Развитие методологии анализа риска здоровью в задачах государственного управления санитарно-эпидемиологическим благополучием населения. Анализ риска здоровью. 2022; 3: 4–20.

2. Р 2.2.1766-03 2.2. Гигиена труда. Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников. Организационно-методические основы, принципы и критерии оценки. 2003: 17.

3. Загайнова А.В., Рахманин Ю.А., Талаева Ю.Г. и др. Оценка микробного риска для установления зависимости между качеством воды и заболеваемостью населения кишечными инфекциями. Гигиена и санитария. 2010; 3: 28–31.

4. Максимов Г.Г. Промышленная токсикология как важный раздел медицины труда: ретроспектива, реальность и перспективы развития (обзор литературы). Токсикологический вестник. 2022; 4(30): 206–216.

5. Кротов Ю.А., Дулов С.А., Ерунова Н.В. Принципы нормирования в воздухе рабочей зоны химических соединений, обладающих ольфактивным действием. Гигиена и санитария. 2005; 1: 58–59.

6. Мальцева Б.М. Квинабик — перспективный препарат для птицеводства [антимикробный препарат из группы фторхинолонов]. Ветеринария. Реферативный журнал. 2003; 4: 1126.

7. Николаенко В., Богачева А. Антимикробное и фунгицидное действие препаратов нового поколения. Птицеводство. 2008; 4: 55–56.

8. Багрянцева О.В., Хотимченко С.А., Петренко А.С., Шевелева С.А., Арнаутов О.В., Елизарова Е.В. Антибиотические свойства низина в контексте его применения в качестве пищевой добавки. Гигиена и санитария. 2020; 99(7): 704–711. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-7-704-711

9. Авдеева О.И., Макарова М.Н., Макаров В.Г. и др. Сравнительная характеристика токсических эффектов фторхинолонов. Фармация. 2017; 7(66): 34–39.

10. Царев В.Н., Балмасова И.П., Фомичева Е.М. Антибактериальное и иммунотропное действие антибиотиков:полимиксины и грамицидины (лекция). Cтоматолог. 2011; 9: 53–62

11. Голубева М.И., Иванов Н.Г., Бидевкина М.В. и др. Грамицидин С. Токсикологический вестник. 2009; 2: 45–47.

12. Козлов Ю.В., Ломидзе М.А. Современное применение и значение макролидов в медицине. Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. 2022; 182: 112–131.

13. Новиков Ю.К. Кларитромицин (Кларид СР): антибактериальный и противовоспалительный эффекты. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005; 2: 46.

14. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клиническая медицина. 2012; 3: 23–30.

15. Насрулаева Х.Н., Мехтиева Д.Э. Современные представления о препарате грамицидин С и его применение в медицинской практике. В сб.: Актуальные вопросы фармации, фармакологии и клинической фармакологии. Дагестан; 2020: 215–221.

16. Waki M., Izumiya N., Waki M., Izumiya N. Recent advances in the biotechnology of β-lactams and microbial bioactive peptides. In: Kleinhaug H, van Dohren H, editors. Biochemistry of Peptide Antibiotics. Walter de Gruyter Co.; Berlin; 2009: 205–240.

17. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и её роль в поддержании здоровья человека. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 1998; 1: 61–65.

18. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999; 1: 66–70.

19. Kondjewskj L.H., Kondjewskj L.H., Lee D.L., Jelokhani-Niaraki M., Farmer S.W., Hancock R.E., Hodges R.S. Optimization of microbial specificity in cyclic peptides by modulation of hydrophobicity within a defined structural framework. J. Biol. Chem. 2002; 277: 67–74.

20. Lohner K., Staudegger E. Are we on the threshold of the post-antibiotics era? In: Lohner K., editor. Development of Novel Antimicrobial Agents: Emerging Strategies. Horizon Scientific Press; Wymondham, U.K.; 2011: 149–165.

21. Гомон Ю.М., Колбин А.С., Мазуренко С.О. Принципы проведения клинико-экономического анализа антимикробных препаратов. Качественная клиническая практика. 2019; 2: 35–44.