О механизмах кардиотоксического действия различных наночастиц в экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro

Наночастицы являются основным продуктом искусственных технологий, а также сопутствуют производственным процессам в различных отраслях промышленности. Основные пути воздействия наночастиц — через дыхательные пути, кожу и перорально; поэтому большинство токсикологических исследований были сосредоточены на лёгких, печени и коже. Наноразмерные частицы легко проникают через альвеолярно-капиллярный барьер и попадают в кровоток организма. Таким образом они могут достигать различных органов, накапливаться, вызывать токсичность, и сердце является одним из органов-мишеней.

Целью данной работы являлись поиск и систематизация литературных данных о механизмах кардиотоксического действия наночастиц различной химической природы (элементных, элементоксидных).

В рамках исследования по изучению кардиотоксического действия наночастиц на организм был выполнен обзор литературы, основанный на современных оригинальных исследованиях. При поиске литературных источников были использованы следующие информационные базы данных: PubMed, Google Scholar, Научная электронная библиотека «КиберЛенинка», российская научная электронная библиотека eLibrary.Ru. Всего в обзоре было использовано 37 оригинальных статей, в том числе 35 — иностранных, 15 — не старше 5 лет.

Кардиотоксичность наноматериалов формируются развитием окислительного стресса и воспалительной реакции, что приводит к некрозу и апоптозу клеток. Показатели окислительного повреждения липидов и молекул ДНК указывают на то, что ткани сердца и лёгких страдают от окислительного стресса не только в результате увеличения образования активных форм кислорода, но и вследствие нарушения работы антиоксидантных механизмов, вызванного воздействием наночастиц. Исследования с использованием эндотелиальных клеток показали, что воздействие металлических и металоксидных наночастиц может способствовать высвобождению цитокинов, экспрессии молекул адгезии и адгезии моноцитов, которые являются ключевыми событиями, связанными с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты в сочетании с другими данными in vitro позволяют предположить, что прямой контакт сердечно-сосудистой системы с наночастицами на основе металлов может вызывать сердечно-сосудистую токсичность, связанную с воспалительными реакциями, окислительным стрессом, дисфункцией аутофагии и стрессом эндоплазматического ретикулума. Индуцированный наночастицами окислительный стресс приводит к апоптозу и воспалительным реакциям в кардиомиоцитах, а также нарушает целостность митохондриальных мембран и органелл клетки, приводя к различным патологиям сердца. Одним из основных механизмов токсичности наночастиц разной химической природы является окислительный стресс.

Участие авторов:
Клинова С.В. — обзор литературы, подготовка рукописи статьи;
Минигалиева И.А. — концепция и дизайн исследования;
Сутункова М.П. — концепция и дизайн исследования;
Никогосян К.М. — обзор литературы, подготовка рукописи статьи.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 29.11.2023 / Дата принятия к печати: 21.12.2023 / Дата публикации: 15.03.2024

1. Ajdary M., Keyhanfar F., Moosavi M.A., Shabani R., Mehdizadeh M., Varma R.S. Potential toxicity of nanoparticles on the reproductive system animal models: A review. J. Reprod. Immunol. 2021; 148: 103384. https://doi.org/10.1016/j.jri.2021.103384

2. Surendhiran D., Sirajunnisa A., Tamilselvam K. Silver–magnetic nanocomposites for water purification. Environ. Chem. Lett. 2017; 15(3): 367–386. https://doi.org/10.1007/s10311-017-0635-1

3. Cao M., Li B., Guo M., Liu Y., Zhang L., Wang Y., et al. In vivo percutaneous permeation of gold nanomaterials in consumer cosmetics: implication in dermal safety assessment of consumer nanoproducts. Nanotoxicology. 2021; 15(1): 131–144. https://doi.org/10.1080/17435390.2020.1860264

4. Chen J., Dong X., Xin Y., Zhao M. Effects of titanium dioxide nano-particles on growth and some histological parameters of zebrafish (Danio rerio) after a long-term exposure. Aquat. Toxicol. 2011; 101(3–4): 493–499. https://doi.org/10.1016/j.aquatox.2010.12.004

5. Forini F., Canale P., Nicolini G., Iervasi G. Mitochondria-targeted drug delivery in cardiovascular disease: a long road to nano-cardio medicine. Pharmaceutics. 2020; 12(11): 1122. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12111122

6. Du Z.-J., Cui G.-Q., Zhang J., Liu X.-M., Zhang Z.-H., Jia Q., et al. Inhibition of gap junction intercellular communication is involved in silica nanoparticles-induced H9c2 cardiomyocytes apoptosis via the mitochondrial pathway. Int. J. Nanomedicine. 2017; 12: 2179–2188. https://doi.org/10.2147/IJN.S127904

7. Sheng L., Wang X., Sang X., Ze Y., Zhao X., Liu D. et al. Cardiac oxidative damage in mice following exposure to nanoparticulate titanium dioxide. J. Biomed. Mater. Res. A. 2013; 101(11): 3238–3246. https://doi.org/10.1002/jbm.a.34634

8. Huerta-García E., Zepeda-Quiroz I., Sánchez-Barrera H., Colín-Val Z., Alfaro-Moreno E., Ramos-Godinez M.D.P. et al. Internalization of titanium dioxide nanoparticles is cytotoxic for H9c2 rat cardiomyoblasts. Molecules. 2018; 23(8): 1955. https://doi.org/10.3390/molecules23081955

9. Panov V., Minigalieva I., Bushueva T., Fröhlich E., Meindl C., Absenger-Novak M., et al. Some peculiarities in the dose dependence of separate and combined in vitro cardiotoxicity effects induced by CdS and PbS nanoparticles with special attention to hormesis manifestations. Dose Response. 2020; 18(1): 1559325820914180. https://doi.org/10.1177/1559325820914180

10. Calderón-Garcidueñas L., González-Maciel A., Reynoso-Robles R., Rodríguez-López J.L., Silva-Pereyra H.G., Labrada-Delgado G.J. et al. Environmental Fe, Ti, Al, Cu, Hg, Bi, and Si nanoparticles in the atrioventricular conduction axis and the associated ultrastructural damage in young urbanites: cardiac arrhythmias caused by anthropogenic, industrial, e-waste, and indoor nanoparticles. Environ. Sci. Technol. 2021; 55(12): 8203–8214. https://doi.org/10.1021/acs.est.1c01733

11. Липатова В.А., Ботчей В.М., Писцова Т.В., Федосеев В.А., Клочкова А.В., Беляков В.К. и др. Ультраструктурные признаки кардиотоксичности наночастиц золота в эксперименте in vivo. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2013; (3): 59–63.

12. Shi J., Sun X., Lin Y., Zou X., Li Z., Liao Y. et al. Endothelial cell injury and dysfunction induced by silver nanoparticles through oxidative stress via IKK/NF-κB pathways. Biomaterials. 2014; 35(24): 6657–6666. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.04.093

13. Lin C.-X., Yang S.-Y., Gu J.-L., Meng J., Xu H.-Y., Cao J.-M. The acute toxic effects of silver nanoparticles on myocardial transmembrane potential, INa and IK1 channels and heart rhythm in mice. Nanotoxicology. 2017; 11(6): 827–837. https://doi.org/10.1080/17435390.2017.1367047

14. Ferdous Z., Al-Salam S., Greish Y.E., Ali B.H., Nemmar A. Pulmonary exposure to silver nanoparticles impairs cardiovascular homeostasis: Effects of coating, dose and time. Toxicol Appl Pharmacol. 2019; 367: 36–50. https://doi.org/10.1016/j.taap.2019.01.006

15. Yousef M.I., Abuzreda A.A, Kamel M.A.-N. Cardiotoxicity and lung toxicity in male rats induced by long term exposure to iron oxide and silver nanoparticles. Exp. Ther. Med. 2019; 18(6): 4329–4339. https://doi.org/10.3892/etm.2019.8108

16. Korani M., Rezayat S.M., Arbabi Bidgoli S. Sub-chronic dermal toxicity of silver nanoparticles in guinea pig: special emphasis to heart, bone and kidney toxicities. Iran J. Pharm. Res. 2013; 12(3): 511–9.

17. Lin C.X., Gu J.L., Cao J.M. The acute toxic effects of platinum nanoparticles on ion channels, transmembrane potentials of cardiomyocytes in vitro and heart rhythm in vivo in mice. Int. J. Nanomedicine. 2019; 14: 5595–5609. https://doi.org/10.2147/IJN.S209135

18. Duan J., Yu Y., Li Y., Li Y., Liu H., Jing L. et al. Low-dose exposure of silica nanoparticles induces cardiac dysfunction via neutrophil-mediated inflammation and cardiac contraction in zebrafish embryos. Nanotoxicology. 2016; 10(5): 575–85. https://doi.org/10.3109/17435390.2015.1102981

19. Feng L., Ning R., Liu J., Liang S., Xu Q., Liu Y. et al. Silica nanoparticles induce JNK-mediated inflammation and myocardial contractile dysfunction. J. Hazard. Mater. 2020; 391: 122206. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2020.122206

20. Cui G., Zhang H., Guo Q., Shan S., Chen S., Li C. et al. Oxidative stress-mediated mitochondrial pathway-dependent apoptosis is induced by silica nanoparticles in H9c2 cardiomyocytes. Toxicol. Mech. Methods. 2020; 30(9): 646–655. https://doi.org/10.1080/15376516.2020.1805664

21. Lu R.X.Z., Lai B.F.L., Benge T., Wang E.Y., Huyer L.D., Rafatian N. et al. Heart-on-a-chip platform for assessing toxicity of air pollution related nanoparticles. Adv. Mater. Technol. 2021; 6(2): 2000726. https://doi.org/10.1002/admt.202000726

22. Tousson E., El-Gharbawy D.M. Impact of Saussurea lappa root extract against copper oxide nanoparticles induced oxidative stress and toxicity in rat cardiac tissues. Environ. Toxicol. 2023; 38(2): 415–421. https://doi.org/10.1002/tox.23688

23. Manickam V., Periyasamy M., Dhakshinamoorthy V., Panneerselvam L., Perumal E. Recurrent exposure to ferric oxide nanoparticles alters myocardial oxidative stress, apoptosis and necrotic markers in male mice. Chem. Biol. Interact. 2017; 278: 54–64. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2017.10.003

24. Shen Y., Gong S., Li J., Wang Y., Zhang X., Zheng H. et al. Co-loading antioxidant N-acetylcysteine attenuates cytotoxicity of iron oxide nanoparticles in hypoxia/reoxygenation cardiomyocytes. Int. J. Nanomedicine. 2019; 14: 6103–6115. https://doi.org/10.2147/IJN.S209820

25. Al-Rasheed N.M., Faddah L., Ibrahim H., Mohamed A., Abdelbaky N. Role of carnosine and melatonin in ameliorating cardiotoxicity of titanium dioxide nanoparticles in the rats. Braz. Arch. Biol. Technol. 2015; 58(4): 577–586. https://doi.org/10.1590/S1516-8913201500014

26. Savi M., Rossi S., Bocchi L., Gennaccaro L., Cacciani F., Perotti A. et al. Titanium dioxide nanoparticles promote arrhythmias via a direct interaction with rat cardiac tissue. Part. Fibre Toxicol. 2014; 11: 63. https://doi.org/10.1186/s12989-014-0063-3

27. Hong F., Wu N., Zhao X., Tian Y., Zhou Y., Chen T. et al. Titanium dioxide nanoparticle-induced dysfunction of cardiac hemodynamics is involved in cardiac inflammation in mice. J. Biomed. Mater. Res. A. 2016; 104(12): 2917–2927. https://doi.org/10.1002/jbm.a.35831

28. Hathaway Q.A., Nichols C.E., Shepherd D.L., Stapleton P.A., McLaughlin S.L., Stricker J.C., et al. Maternal-engineered nanomaterial exposure disrupts progeny cardiac function and bioenergetics. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2017; 312(3): H446–H458. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00634.2016

29. Chuang H.C., Juan H.T., Chang C.N., Yan Y.H., Yuan T.H., Wang J.S. et al. Cardiopulmonary toxicity of pulmonary exposure to occupationally relevant zinc oxide nanoparticles. Nanotoxicology. 2014; 8(6): 593–604. https://doi.org/10.3109/17435390.2013.809809

30. Liang S., Sun K., Wang Y., Dong S., Wang C., Liu L. et al. Role of Cyt-C/caspases-9,3, Bax/Bcl-2 and the FAS death receptor pathway in apoptosis induced by zinc oxide nanoparticles in human aortic endothelial cells and the protective effect by alpha-lipoic acid. Chem. Biol. Interact. 2016; 258: 40–51. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2016.08.013

31. Li Y., Li F., Zhang L., Zhang C., Peng H., Lan F. et al. Zinc oxide nanoparticles induce mitochondrial biogenesis impairment and cardiac dysfunction in human iPSC-derived cardiomyocytes. Int. J. Nanomedicine. 2020; 15: 2669–2683. https://doi.org/10.2147/IJN.S249912

32. Habibian M., Biniaz S., Moosavi S.J. Protective role of short-term aerobic exercise against zinc oxide nanoparticles-induced cardiac oxidative stress via possible changes of apelin, angiotensin II/angiotensin II type I signalling pathway. Cardiovasc. Toxicol. 2023; 23(5–6): 177–184. https://doi.org/10.1007/s12012-023-09792-8

33. Klinova S.V., Protsenko Y.L., Minigalieva I.A., Sutunkova M.P, Gerzen O.P., Nabiev S.R. et al. Cardiotoxicity in rats following subchronic exposure to cadmium chloride solution and cadmium oxide nanoparticles. Public Health Toxicol. 2022; 2(2): 11. https://doi.org/10.18332/pht/150787

34. Минигалиева И.А., Сутункова М.П., Клинова С.В., Соловьева С.Н., Привалова Л.И., Гурвич В.Б. и др. Экспериментальное изучение кардиотоксического действия наночастиц оксида свинца при разных путях поступления в организм. Здоровье населения и среда обитания. 2020; (9(330)): 67–72. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2020-330-9-67-72

35. Elgharabawy R.M., Alhowail A.H., Emara A.M., Aldubayan M.A., Ahmed A.S. The impact of chicory (Cichoriumintybus L.) on hemodynamic functions and oxidative stress in cardiac toxicity induced by lead oxide nanoparticles in male rats. Biomed. Pharmacother. 2021; 137: 111324. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111324

36. Guerrero-Beltrán C.E., Bernal-Ramírez J., García-García A., Lozano O., Torre-Amione G., Ornelas-Soto N. et al. PS227 silica nanoparticles induces cardiotoxicity interfering with Ca2+ handling in adult rat cardiomyocytes. Global Heart. 2016; 11, 2: e51. https://doi.org/10.1016/j.gheart.2016.03.179

37. Guerrero-Beltrán C.E., Bernal-Ramírez J., Lozano O., Oropeza-Almazán Y., Castillo E.C., Garza J.R. et al. Silica nanoparticles induce cardiotoxicity interfering with energetic status and Ca2+ handling in adult rat cardiomyocytes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2017; 312(4): H645–H661. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00564.2016

38. Cheng Y., Chen Z., Yang S., Liu T., Yin L., Pu Y. et al. Nanomaterials-induced toxicity on cardiac myocytes and tissues, and emerging toxicity assessment techniques. Sci. Total Environ. 2021; 800: 149584. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2021.149584

39. Bostan H.B., Rezaee R., Valokala M.G., Tsarouhas K., Golokhvast K., Tsatsakis A.M. et al. Cardiotoxicity of nano-particles. Life Sci. 2016; 165: 91–99. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.09.017

40. Manke A., Wang L., Rojanasakul Y. Mechanisms of nanoparticle-induced oxidative stress and toxicity. BioMed Res. Int. 2013; 2013: 942916. https://doi.org/10.1155/2013/942916

41. Zhou T., Chuang C.-C., Zuo L. Molecular characterization of reactive oxygen species in myocardial ischemia-reperfusion injury. BioMed Res. Int. 2015; 2015: 864946. https://doi.org/10.1155/2015/864946

42. Cao Y., Gong Y., Liao W., Luo Y., Wu C., Wang M. et al. A review of cardiovascular toxicity of TiO2, ZnO and Ag nanoparticles (NPs). Biometals. 2018; 31(4): 457–476. https://doi.org/10.1007/s10534-018-0113-7

43. Monsé C., Hagemeyer O., Raulf M., Jettkant B., van Kampen V., Kendzia B. et al. Concentration-dependent systemic response after inhalation of nano-sized zinc oxide particles in human volunteers. Part. Fibre Toxicol. 2018; 15(1): 8. https://doi.org/10.1186/s12989-018-0246-4