Результаты экспериментальной токсикологической оценки фармацевтической субстанции амброксола гидрохлорид, обоснование предельного допустимого содержания в воздухе рабочей зоны

Введение. Амброксола гидрохлорид является биологически активным веществом, использующимся в качестве фармацевтической субстанции при производстве лекарственных средств для секретолитической терапии в случае острых и хронических бронхолёгочных заболеваний. До настоящего времени в республике не был разработан гигиенический норматив безопасного содержания субстанции в воздухе рабочей зоны.

Цель исследования — обоснование и разработка предельно допустимой концентраций и класса опасности фармацевтической субстанции амброксола гидрохлорид в воздухе рабочей зоны.

Материалы и методы. Экспериментальные токсикологические исследования фармацевтической субстанции проведены на животных (крысы, мыши, кролики) с соблюдением требований технических нормативным правовых актов и рекомендаций методических документов, регламентирующих обоснование гигиенических нормативов.

Результаты. Экспериментально установлено, что фармацевтическая субстанция амброксола гидрохлорид при введении в желудок и ингаляционном поступлении по величине средней смертельной дозы/концентрации относится к малоопасным веществам (по ГОСТ 12.1.007-76), обладает слабым раздражающим действием на кожу и умеренным на слизистые глаз, не проявляет кожно-резорбтивного действия, характеризуется слабой кумулятивной и не обладает сенсибилизирующей активностью. В условиях ингаляционного поступления субстанции в организм лабораторных животных (крысы) установлены пороги острого и хронического вредного действия данной фармацевтической субстанции на уровне 90 мг/м³ (по влиянию на функциональное состояние нервной деятельности крыс) и 30 мг/м³ (по изменению поведенческих показателей, массы и массового коэффициента селезёнки, содержания в крови глюкозы, аланинаминотрансферазы и мочевины) соответственно.

Заключение. На основании экспериментальных результатов токсикологической оценки обоснован норматив допустимого содержания фармацевтической субстанции амброксола гидрохлорид в воздухе рабочей зоны на уровне 4,0 мг/м³, а также установлен класс опасности субстанции по ГОСТ 12.1.007-76 (3 класс, вещество умеренно опасное).

Этика. Использование лабораторных животных для целей эксперимента было одобрено на заседании комиссии по биоэтике государственного предприятия «НПЦГ» (протокол № 1 от 04.03.2020 г.). Обращение с животными соответствовало положениям Директивы 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях.

Участие авторов:
Василькевич В.М. — концепция и дизайн исследования, выполнение эксперимента, написание текста статьи;
Богданов Р.В. — концепция исследования, редактирование статьи;
Евтерева А.А. — выполнение эксперимента, сбор и обработка данных;
Сычик С.И. — концепция исследования, редактирование статьи.

Финансирование. Исследование проведено в рамках выполнения государственной научно-технической программы «Разработка фармацевтических субстанций, лекарственных средств и нормативно-правового обеспечения фармацевтической отрасли», задание 2.12 (мероприятие 1087 ГП).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 17.01.2024 / Дата принятия к печати: 05.02.2024 / Дата публикации: 15.03.2024

1. Максимов Г.Г. Промышленная токсикология как важный раздел медицины труда: ретроспектива, реальность и перспективы развития (обзор литературы). Токсикологический вестник. 2022; 4: 206–216. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-4-206-216

2. Максимов Г.Г. Промышленная токсикология. М.: Издательство Юрайт; 2023.

3. Тоньшин А.А., Ткачева Т.А., Каютина С.В., Голубева М.И. Разработка новых приёмов прогнозирования гигиенических нормативов содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны на примере нестероидных противовоспалительных препаратов. Мед. труда и пром. экол. 2023; 63(9): 574–585. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-9-574-585 https://elibrary.ru/yqucan

4. Binks S. Occupational toxicology and the control of exposure to pharmaceutical agents at work. Occupational Medicine. 2003; 53: 363–370. https://doi.org/10.1093/occmed/kqg116

5. Голубева М.И., Шашкина Л.Ф., Рожнов Г.И., Новиков С.М. Особенности обоснования безопасных уровней содержания лекарственных средств в ­воздухе ­рабочей зоны. Токсикологический вестник. 2001; 1: 14–20.

6. Morice A., Kardos Р Comprehensive evidence-based review on European antitussives. BMJ Open Respir. Res. 2016; 3(1): e000137. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2016-000137

7. Зайцев А.А. Современный взгляд на фармакотерапию кашля. Практическая пульмонология. 2018; 3: 88–94. https://elibrary.ru/ywryfv

8. ECHA. Notified classification and labelling according to CLP criteria. https://clck.ru/38pxhT (дата обращения 14.12.2022).

9. Regulation (EC) № 1907/2006 of the European Parliament and of the Council. https://clck.ru/38pxgM (дата обращения 14.12.2022).

10. ГОСТ 31340-2013 Предупредительная маркировка химической продукции. Общие требования. Минск: Госстандарт; 2016.

11. Инструкция 1.1.11-12-206-2003 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест и воде водных объектов. https://clck.ru/38pxas (дата обращения 25.12.2023).

12. Инструкция 1.1.11-12-35-2004 Требования к постановке экспериментальных исследований для первичной токсикологической оценки и гигиенической регламентации веществ: https://clck.ru/38pxYb (дата обращения 20.12.2023).

13. Методические рекомендации № 118-00-10 Экспериментальное обоснование и расчёт ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Минск: М-во здравоохранения Респ. Беларусь; 2000.

14. Миронов А.Н. отв. ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.

15. Кательникова А.Е., Крышень К.Л., Зуева А.А., Макарова М.Н. Интраназальное введение лекарственных средств лабораторным животным. Лабораторные животные для научных исследований. 2019; 2. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-02-09.

16. Методические указания № 5789/1-91 Методические указания по экспериментальному обоснованию ПДК микроорганизмов-продуцентов и содержащих их готовых форм препаратов в объектах производственной и окружающей среды. М.; 1993.

17. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности: М.: Стандартинформ; 2007.

18. Василькевич В.М., Колеснева Е.В. Изучение кумулятивной активности фармацевтической субстанции амброксола гидрохлорида в субхроническом эксперименте. Сборник материалов межд. научно-практической конф. «Здоровье и окружающая среда». Минск.: Изд. центр БГУ; 2021: 93–95.

19. Лебединская К.С., Крымская С.А., Ламоткин С.А. Спектрофотометрический метод определения фармацевтической субстанции амброксола гидрохлорида в воздухе. Труды БГТУ. Сер. 2, Химические технологии, биотехнологии, геоэкология. 2023; 265(1): 30–35.