Разработка новых приёмов прогнозирования гигиенических нормативов содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны на примере нестероидных противовоспалительных препаратов

Введение. Прогнозирование гигиенических нормативов лекарственных средств проводится в России согласно общим для всех лекарств приёмам (МУ 1.1.726-98), разработанным более 25 лет назад на основе экспериментальных материалов, полученных при нормировании 66 лекарственных средств. К 2023 г. в воздухе рабочей зоны нормировано уже более 230 лекарственных препаратов разной фармакологической направленности. Такой массив экспериментальных материалов позволяет изучить связь между величинами стандартных токсикологических и фармакологических показателей и утверждёнными в законодательном порядке гигиеническими нормативами уже в рамках отдельных фармакологических групп лекарств с одинаковым механизмом действия, а также разработать новые подходы прогнозирования с учётом специфики фармакологического действия.

Цель исследования — оценка существующих, и разработка новых расчётных методов прогнозирования гигиенических нормативов содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны с учётом специфики фармакологического действия на примере группы нестероидных противовоспалительных препаратов.

Материалы и методы. Исследована фармакологическая группа нестероидных противовоспалительных препаратов. Основным методом исследования являлся множественный корреляционно-регрессионный анализ связи между величинами гигиенических нормативов и величинами токсикологических и фармакологических параметров. В качестве математической модели была принята двойная логарифмическая модель. Пригодность математической модели оценивали по F-критерию Фишера, статистическую значимость коэффициентов регрессии по t-критерию Стьюдента, качество аппроксимации по среднему квадратичному отклонению, точность расчёта по средней кратности различий.

Результаты. В группе из 15 нестероидных противовоспалительных веществ, нормированных в воздухе рабочей зоны, выявлена достоверная значимая связь между величинами параметров токсикометрии и величинами терапевтических доз с одной стороны, и величинами гигиенических нормативов — с другой. Разработаны и отобраны наиболее точные и статистически значимые формулы для расчёта безопасных концентраций указанной группы лекарств в воздухе рабочей зоны. Установлено, что точность формул, разработанных нами с учётом специфики фармакологического действия выше, чем у формул из МУ 1.1.726-98. Из разработанных ранее формул выявлены уравнения, обладающие большей точностью для гигиенического нормирования нестероидных противовоспалительных препаратов.

Выводы. Учёт специфики фармакологического действия лекарственных средств при разработке математических моделей для расчёта гигиенического норматива повышает точность прогноза.

Участие авторов:
Тоньшин А.А. — дизайн исследования, математические расчёты, написание текста;
Ткачева Т.А. — концепция исследования, редактирование;
Каютина С.В. — сбор и обработка данных;
Голубева М.И. — концепция исследования, редактирование.

Финансирование. Исследование выполнялось в рамках выполнения государственного задания НИР № FGFE-2022-0006.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 02.08.2023 / Дата принятия к печати: 11.08.2023 / Дата публикации: 05.10.2023

1. Гигиенические нормативы ГН 1.1.701-98 Гигиенические критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест, воде водных объектов: Утверждены и введены в действие постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30 апреля 1998 г. № 15. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200011526 (дата обращения: 22.11.2022)

2. Голубев А.А. Применение в промышленной токсикологии расчётных способов для установления ориентировочного значения ряда констант и показателей. В кн. «Вопросы общей промышленной токсикологии». Л., 1963: 23–31.

3. Заева Г.Н. О применении расчётных методов. В кн. «Токсикология новых промышленных химических веществ». М., 1964: 150–164.

4. Иванов Н.Г., Сидоров К.К., Максимов Г.Г. Научные основы ускоренных методов обоснования санитарных стандартов в СССР. В сб.: «Принципы и методы установления ПДК вредных веществ». М., 1983: 25–29.

5. Иванов Н.Г. Ускоренные методы установления санитарных стандартов промышленных химических соединений. В сб. «Профилактическая токсикология» под ред. Н.Ф. Измерова. М., Центр международных проектов ГКНТ. 1984; 1: 138–151.

6. Люблина Е.Н., Михеев М.И. Дворкин Э.А. и соавт. Возможность расчёта ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) органических веществ по доступным физико-химическим константам и параметрам острой токсичности. В сб. «Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии». М; 1977: 28–44.

7. Методические указания МУ N 4000-85 по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Утверждён Заместителем Главного Государственного санитарного врача СССР А.И. Зайченко 4 ноября 1985 г. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200067849 (дата обращения: 22.11.2022)

8. Шашкина Л.Ф., Новиков С.М., Рожнов Г.И. Ускоренные методы обоснования гигиенических нормативов лекарственных средств в воздухе рабочей зоны. Гигиена и санитария. 1993: 11: 23–26.

9. Методические указания МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест и воде водных объектов: Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации 28.12.98 г. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200036512 (дата обращения: 22.11.2022)

10. Голубева М.И., Шашкина Л.Ф., Рожнов Г.И., Новиков С.М. Особенности обоснования безопасных уровней содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны. Токсикологический вестник. 2001; 1: 14–20.

11. Ткачева Т.А., Бидевкина М.В., Голубева М.И., Карпухина Е.А., Каютина С.В., Грицун Е.Н. Гигиенические нормативы содержания фармакологических веществ и промежуточных продуктов их синтеза в воздухе рабочей зоны Российской Федерации. База данных. Свидетельство о государственной регистрации № 2020621711.

12. Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1961; 130: 336–53.

13. Санитарные правила и нормы СанПиН 2.1.3685-21 Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и(или) безвредности для человека факторов среды обитания: Утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 января 2021 года № 2. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/573500115?marker=6560IO (дата обращения: 22.11.2022)

14. https://grls.rosminzdrav.ru (Дата обращения: 22.11.2022).

15. https://www.rlsnet.ru (Дата обращения: 22.11.2022).

16. https://www.vidal.ru (Дата обращения: 22.11.2022).

17. https://бмэ.орг (Дата обращения: 22.11.2022).