Ассоциации полиморфизма 283 А>G (BsmI) гена VDR с минеральной плотностью костной ткани у работников алюминиевой промышленности

Введение. Развитие производственно обусловленной патологии опорно-двигательного аппарата и минерального обмена у работников алюминиевой промышленности связано с длительным высокотоксичным влиянием фторидов на организм. Костно-суставная деструкция, протекающая на фоне хронической интоксикации, обусловлена, в том числе, наследственной компонентой. Молекулярно-генетическое исследование генерализованной формы фтористой остеопатии позволит установить ассоциации полиморфизма BsmI гена VDR c нарушениями архитектоники костной ткани и определить необходимость применения современных методов остеологического анализа в ранней диагностике хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора.

Цель исследования — изучить ассоциативную взаимосвязь степени изменения минеральной плотности костной ткани с генотипами полиморфизма BsmI гена VDR у работников алюминиевой промышленности.

Материалы и методы. С применением молекулярных и клинических методов исследования проведен анализ особенностей патогенеза остеопороза, остеопении и остеосклероза у работников основных профессий алюминиевого производства. Обследованы 170 рабочих с хронической профессиональной интоксикацией соединениями фтора и 57 лиц с отдельными признаками воздействия фтора на скелет. Остеоденситометрия выполнена методом двухэнергетической фотонной рентгеновской абсорбциометрии. Детекция полиморфизма 283 А>G (BsmI) VDR проведена методом PCR Real Time.

Результаты. Показано соответствие регистрации частоты генотипов полиморфизма 283 А>G (BsmI) гена рецептора витамина D закону Hardy-Weinberg (р>0,05). Установлены значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей в группах в соответствии с данными денситометрии. Снижение минеральной плотности костной ткани в зоне дистального диафиза бедренной кости ассоциировано с генотипом АG VDR. Остеопороз на уровне L1–L4 связан с GG VDR, аллелем G. Носители генотипа АА VDR и аллеля А устойчивы к развитию остеопороза и остеосклероза. В группе с сочетанной формой остеопороза преобладает генотип АG VDR.

Ограничения исследования. Исследование ограничено количеством высокостажированных работников алюминиевой промышленности, находящихся на стационарном лечении в НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний.

Выводы. В структуре профессиональной патологии рабочих алюминиевой промышленности выявлена ассоциация полиморфизма BsmI гена VDR с развитием токсической фтористой остеопатии в различных отделах скелета. Генотип GG ассоциирован с развитием остеопороза на уровне L1–L4 позвонков. Определена высокая степень ассоциативной связи генотипа АА с устойчивостью к остеосклерозу. Сочетающийся с суставным синдромом остеопороз ассоциирован с генотипом АG, аллелем G, предопределяющим нарушения архитектоники длинных трубчатых костей. Обладатели аллеля А резистентны к остеопорозу, отличаются более высоким костным компонентом дистального аксиального скелета.

Этика. Обследование рабочих алюминиевой промышленности проведено в клинике Научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний в соответствии с этическими принципами проведения научно-медицинских исследований с участием человека («Правила клинической практики в Российской Федерации», Приказ Минздрава РФ № 266, 2003, Хельсинкская Декларация Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», 2013). Исследование проведено с письменного согласия обследуемых. 

Участие авторов:
Ядыкина Т.К. — концепция и дизайн исследования, сбор материал, сбор и анализ литературы, проведение генетических исследований, статистическая обработка, написание текста;
Михайлова Н.Н. — редактирование;
Кочергина Т.В. — сбор материал;
Жукова А.Г. — проведение генетических исследований.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 26.04.2022 / Дата принятия к печати: 26.09.2022 / Дата публикации: 23.10.2022

1. Бухтияров И.В., Кузьмина Л.П., Головкова Н.П., Чеботарёв А.Г., Лескина Л.М., Хелковский-Сергеев Н.А. и др. Обоснование платформы Стандартов на основе оценки риска нарушения здоровья работников предприятий ведущих отраслей экономики. Мед. труда и пром. экол. 2021; 61(3): 155-60. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2021-61-3-155-160

2. Шаяхметов С.Ф., Мещакова Н.М., Лисецкая Л.Г., Меринов А.В., Журба О.М., Алексеенко А.Н. и др. Гигиенические аспекты условий труда в современном производстве алюминия. Гигиена и санитария. 2018; 97(10): 899-904. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-899-904

3. Сюрин С.А. Состояние здоровья работников алюминиевой промышленности Европейского Севера России. Гигиена и санитария. 2015; 94(1): 68-72.

4. Эгамназаров Х.Н., Алиев С.П., Бабаев И.И. Роль фтора в возникновении патологических процессов и наличие его в объектах внешней среды. Вестник Авиценны. 2020; 22(4): 635-42. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2020-22-4-635-642

5. Данилов И.П., Дружилов С.А., Влах Н.И., Гугушвили М.А. Взаимосвязь некоторых маркеров психоэмоционального состояния и развития соматической патологии у больных с профессиональными заболеваниями. Мед. в Кузбассе. 2017; 16(4): 47-50.

6. Ядыкина Т.К., Михайлова Н.Н., Бугаева М.С., Горохова Л.Г., Король Л.Н. Экспериментальные исследования метаболизма костной ткани и механизмов регуляции минерального гомеостаза в динамике развития токсической фтористой остеопатии. Мед. в Кузбассе. 2018; 17(1): 17-24.

7. Дружинин В.Н. Рентгенометрия в комплексной диагностике фтористых остеопатий профессионального генеза. Мед. труда и пром. экол. 2007; (10): 13-7.

8. Меринов А.В., Шаяхметов С.Ф., Лисецкая Л.Г. Гигиеническая оценка содержания фтористых соединений в воздухе рабочей зоны и моче работников алюминиевого производства. Мед. труда и пром. экол. 2019; 59(9): 694-5. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-9-694-695

9. Жукова А.Г., Михайлова Н.Н., Казицкая А.С., Алехина Д.А. Современные представления о молекулярных механизмах физиологического и токсического действия соединений фтора на организм. Мед. в Кузбассе. 2017; 16(3): 4-11.

10. Жмакин И.А., Аль-Гальбан Л.Н., Маркина А.Д., Панасенко А.С. Оценка влияния соединений фтора в питьевой воде на отдельные показатели здоровья человека. Тверской мед. ж. 2020; (5): 39-49.

11. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Профессиональные остеопатии. Санитар. врач. 2011; (11): 025-032.

12. Разумов В.В., Маклакова Т.П. Состояние костной ткани у работников алюминиевого производства по данным ККТ, ДХА-денситометрий Th12-L4 и ДТХ-200-денситометрии лучевой кости. Мед. труда и пром. экол. 2017; (9): 159-60.

13. Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Филимонов С.Н., Семёнова Е.А., Панев Р.Н. Распространённость сердечно-сосудистой патологии у работников алюминиевой промышленности. Гигиена и санитария. 2019; 98(3): 276-9. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-3-276-279

14. Обухова Т.Ю., Будкарь Л.Н., Шмонина О.Г., Овчинникова Е.Е., Таланкина А.А., Кудрина К.С. Влияние кардиоваскулярной и метаболической патологии на сроки развития профессиональной хронической фтористой интоксикации у работников алюминиевого производства. Урал. мед. ж. 2018; (10): 66-71.

15. Будкарь Л.Н., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Шмонина О.Г., Кудрина К.С., Карпова Е.А. и др. Развитие хронической болезни почек у работников алюминиевого производства. Профилакт. мед. 2019; 22(4-2): 30-4. https://doi.org/10.17116/profmed20192204230

16. Ядыкина Т.К., Михайлова Н.Н., Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Жукова А.Г., Семенова Е.А. Клинико-генетические особенности формирования сопутствующей висцеральной патологии у рабочих с производственным флюорозом. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(3): 144-50. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-3-144-150

17. Якупов Р.Р., Каримова Л.К. Остеопороз как проблема медицины труда (клинико-рентгенологические аспекты диагностики). Мед. труда и пром. экол. 2010; (7): 12-4.

18. Sempos C.T., Heijboer A.C., Bikle D.D., Bollerslev J., Bouillon R., Brannon P.M. et al. Vitamin D assays and the definition of hypovitaminosis D: results from the First International Conference on Controversies in Vitamin D. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84(10): 2194-207. https://doi.org/10.1111/bcp.13652

19. Despotovic M., Jevtovic Stoimenov T., Stankovic I., Basic J., Pavlovic D. Vitamin D receptor gene polymorphisms in Serbian patients with bronchial asthma: a case-control study. J Cell Biochem. 2017; 118(11): 3986-92. https://doi.org/10.1002/jcb.26054

20. Верхотурова С.В., Царенок С.Ю., Горбунов В.В., Аксенова Т.А. Полиморфизм некоторых генов метаболизма костной ткани (VDR BsmI c.IVS7G>A, LCT 13910 T>C, COL1A 12046 G->T) у представительниц русской и бурятской национальностей. Остеопороз и остеопатии. 2017; 20(1): 3-6. https://doi.org/10.14341/osteo201713-6

21. Zhang L., Yin X., Wang J., Xu D., Wang Y., Yang J. et al. RETRACTED ARTICLE: Associations between VDR gene polymorphisms and osteoporosis risk and bone mineral density in postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2018; 8(1): 981. https://doi.org/10.1038/s41598-017-18670-7

22. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Ассоциация полиморфизма генов системы витамина D с некоторыми заболеваниями человека. Вят. мед. вестн. 2017; (2): 30-40.

23. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Негашева М.А. Связь относительного содержания костной ткани с полиморфизмом гена рецептора витамина D. Физиол. человека. 2017; 43(3): 96-101. https://doi.org/10.7868/S0131164617030109

24. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В. Полиморфизм BSMI (283 G>А) гена VDR и параметры фосфорно-кальциевого обмена. Молекул. мед. 2019; 17(3): 61-4. https://doi.org/10.29296/24999490-2019-03-11

25. Бухалко М.А., Скрипченко Н.В., Скрипченко Е.Ю., Имянитов Е.Н. Значение полиморфизма гена рецептора витамина D в патологии человека. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2017; 62(6): 23-8.

26. Васильева Л.В., Беззубцева Е.Н., Гостева Е.В., Евстратова Е.Ф. Роль генетических и метаболических нарушений при остеопорозе. Мед. вестн. Юга России. 2021; 12(1): 6-13. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-1-6-13

27. Вихарева А.А., Сафьяник Е.А., Попов А.А., Изможерова Н.В. Клинический случай генетического обследования пациентки в поздней постменопаузе: оценка полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR): FokI и A283G (BsmI). Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020; (2): 28-9. https://doi.org/10.37489/2588-0527-2020-2-28-29

28. Майлян Э.А. Влияние полиморфизма 283 А>G (BsmI) гена рецептора витамина D на развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Мед. вестн. Юга России. 2016; 4: 32-8. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2016-4-32-38

29. Адунц А.Г., Резниченко Н.А., Симрок В.В., Румянцева З.С., Костецкая Н.И., Аникин С.С. Ассоциации полиморфизмов rs1544410 и rs10735810 гена VDR с отдельными показателями сыворотки крови в динамике лечения постменопаузального остеопороза. Таврич. мед.-биол. вестн. 2020; 23(3): 6-13.