Полиморфизм 283 А>G (BsmI) гена VDR как предиктор остеопороза, осложнённого хроническим пиелонефритом, у работников алюминиевого производства

Введение. В структуре заболеваемости рабочих алюминиевой промышленности ведущее место занимают костно-суставная патология и нарушения минерального обмена, обусловленные длительным воздействием на организм токсичных фтористых соединений. Изучение молекулярно-генетических основ развития изменений костного метаболизма и сопутствующей патологии почек при хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора позволит установить ассоциативную взаимосвязь полиморфизма определенных генов с вероятностью развития этих заболеваний.

Цель исследования — на основе клинико-генетического анализа определить значимость выявления полиморфизма BsmI VDR в качестве предиктора остеопороза, сочетанного с хронической болезнью почек, у работников основных профессий алюминиевого производства.

Материалы и методы. На основе молекулярно-генетических и клинических методов проведено комплексное исследование распространённости фтористой остеопатии с определением параметров костной плотности у 217 работников основных профессий по выплавке алюминия в условиях хронического воздействия повышенных доз фтора на организм и в группе сравнения (57 лиц) без профессиональной патологии.

Результаты. При обследовании рабочих установлено соответствие частоты регистрации генотипов полиморфизма BsmI VDR закону Hardy-Weinberg. Определено, что генотип GG VDR выступает предиктором остеопороза (р=0,0034), а носители генотипа АА устойчивы к его развитию (р=0,0001). Выявлена ассоциативная связь гетерозиготного генотипа AG VDR с развитием хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора (p=0,0232). Показано, что сочетанный с хронической болезнью почек остеопороз ассоциирован с аллелем G генотипа GG VDR.

Выводы. В структуре профессиональной патологии металлургов, занятых на производстве алюминия, на фоне гиперпластических изменений костной ткани, обусловленных увеличением её массы, отмечается значимое снижение минеральной плотности (р=0,0047). Выявлена аллельная специфичность гена VDR, связанная с развитием токсических остеопатий. Генотип GG ассоциирован с развитием остеопороза. Показана высокая степень ассоциативной связи генотипа AG (р=0,0232) с фтористой интоксикацией. Сочетающийся с хронической болезнью почек остеопороз ассоциирован с генотипом GG VDR и аллелем G полиморфизма 283 A>G (BsmI) VDR, детерминирующим прогрессирующие нарушения минерального обмена и усугубляющим течение флюороза у рабочих.

Этика. Обследование рабочих алюминиевого производства осуществлено в условиях стационара Научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний в строгом соответствии с этическими принципами проведения научно-медицинских исследований с участием человека, разработанными на основе Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г., «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утверждёнными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. Сбор данных клинического анамнеза проведён при устном анкетировании лиц с предоставлением письменного информированного согласия на участие в исследовании и анализе историй болезни по форме 025/у-87.

Участие авторов:
Ядыкина Т.К. — концепция и дизайн исследования, сбор материала, проведение генетических исследований, статистическая обработка, написание текста;
Михайлова Н.Н. — редактирование;
Семенова Е.А. — сбор материала;
Жукова А.Г. — проведение генетических исследований;
Панев Н.И. — сбор материала.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления: 20.12.2021 / Дата принятия к печати: 19.05.2022 / Дата публикации: 25.06.2022

1. Жмакин И.А., Аль-Гальбан Л.Н., Маркина А.Д., Панасенко А.С. Оценка влияния соединений фтора в питьевой воде на отдельные показатели здоровья человека. Тверской мед. ж. 2020; (5): 39-49.

2. Обухова Т.Ю., Будкарь Л.Н., Шмонина О.Г., Овчинникова Е.Е., Таланкина А.А., Кудрина К.С. Влияние кардиоваскулярной и метаболической патологии на сроки развития профессиональной хронической фтористой интоксикации у работников алюминиевого производства. Урал. мед. ж. 2018; (10): 66-71.

3. Сюрин С.А. Состояние здоровья работников алюминиевой промышленности европейского севера России. Гигиена и сан. 2015; 94(1): 68-72.

4. Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Филимонов С.Н., Семёнова Е.А., Панев Р.Н. Распространённость сердечно-сосудистой патологии у работников алюминиевой промышленности. Гигиена и сан. 2019; 98(3): 276-9. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-3-276-279

5. Жукова А.Г., Михайлова Н.Н., Казицкая А.С., Алехина Д.А. Современные представления о молекулярных механизмах физиологического и токсического действия соединений фтора на организм. Мед. в Кузбассе. 2017; 16(3): 4-11.

6. Меринов А.В., Шаяхметов С.Ф., Лисецкая Л.Г. Гигиеническая оценка содержания фтористых соединений в воздухе рабочей зоны и моче работников алюминиевого производства. Мед. труда и пром. экол. 2019; 59(9): 694-5. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-9-694-695

7. Будкарь Л.Н., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Федорук А.А., Шмонина О.Г., Карпова Е.А. Математическое моделирование развития хронической фтористой интоксикации у рабочих алюминиевого производства. Гигиена и сан. 2020; 99(1): 115-19.

8. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Профессиональные остеопатии. Санитар. врач. 2011; (11): 025-032.

9. Эгамназаров Х.Н., Алиев С.П., Бабаев И.И. Роль фтора в возникновении патологических процессов и наличие его в объектах внешней среды. Вестник Авиценны. 2020; 22(4): 635-42. https://doi.org/10.25005/2074-0581-2020-22-4-635-642

10. Профессиональная интоксикация соединениями фтора. Клинические рекомендации МЗ РФ. Москва; 2017: 1-25.

11. Маклакова Т.П., Матвеева О.В., Семенова Е.А., Цай Л.В. К вопросу об остеопорозе у работников алюминиевого производства. Остеопороз и остеопатии. 2010; (1): 41.

12. Маклакова Т.П., Разумов В.В., Толкаева Ж.А., Ахметзянов Р.Г., Кочкина В.Л. К доказательству остеопороза как паритетной с остеосклерозом составляющей профессионального флюороза и выбору методов выявления фтористой остеопатии. Мед. труда и пром. экол. 2011; (12): 39-42.

13. Разумов В.В., Маклакова Т.П. Состояние костной ткани у работников алюминиевого производства по данным ККТ-, ДХА-денситометрий Th12-L4 и ДТХ-200-денситометрии лучевой кости. Мед. труда и пром. экол. 2017; (9): 159-60.

14. Захаренков В.В., Трихина В.В., Спиричев В.Б. Экспериментальное обоснование к применению напитка «Золотой шар» в послесменной реабилитации работников алюминиевого производства. Техн. и технол. пищ. пр-в. 2015; 37(2): 74-81.

15. Богданов Н.А., Гембицкий Е.B. Производственный флюороз. Л.: Медицина; 1975.

16. Рослая Н.А., Лихачева Е.И., Оранский И.Е., Одинокая В.А., Плотко Э.Г., Жовтяк Е.П. и др. Клинико-патогенетические особенности хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора в современных условиях. Мед. труда и пром. экол. 2012; (11): 17-22.

17. Дружинин В.Н. Рентгенометрия в комплексной диагностике фтористых остеопатий профессионального генеза. Мед. труда и пром. экол. 2007; (10): 13-7.

18. Разумов В.В. Затерянный остеопороз - случайность ли? Новокузнецк: Полиграфист; 2017.

19. Будкарь Л.Н., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Шмонина О.Г., Кудрина К.С., Карпова Е.А. и др. Развитие хронической болезни почек у работников алюминиевого производства. Профилакт. мед. 2019; 22(4-2): 30-4. https://doi.org/10.17116/profmed20192204230

20. Ядыкина Т.К., Михайлова Н.Н., Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Жукова А.Г., Семенова Е.А. Клинико-генетические особенности формирования сопутствующей висцеральной патологии у рабочих с производственным флюорозом. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(3): 144-50. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-3-144-150

21. Wang J., Yang J., Cheng X., Xiao R., Zhao Y., Xu H. et all. Calcium alleviates fluoride-induced bone damage by inhibiting endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. J Agric Food Chem. 2019; 67(39): 10832-43. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b04295

22. Ядыкина Т.К., Михайлова Н.Н., Бугаева М.С., Горохова Л.Г., Король Л.Н. Экспериментальные исследования метаболизма костной ткани и механизмов регуляции минерального гомеостаза в динамике развития токсической фтористой остеопатии. Мед. в Кузбассе. 2018; 17(1): 17-24.

23. Барабаш Ю.А., Барабаш А.А., Кармазов В.Н. Особенности строения большеберцовой кости кролика после создания экспериментальной модели флюороза. Сарат. науч.-мед. ж. 2009; 5(1): 17-20.

24. Ядыкина Т.К., Горохова Л.Г., Корсакова Т.Г. Парциальные функции почек и водно-солевой баланс в условиях экспериментального флюороза. Мед. в Кузбассе. 2017; 16(1): 57-63.

25. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., Pols H.A., Van Leeuwen J.P. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338(2): 143-56. https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014

26. Urano T., Inoue S. Genetics of osteoporosis. Biochem Bioph Res Co. 2014; 452(2): 287-93. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.07.141

27. Mo X.-B., Lu X., Zhang Y.-H., Zhang Z.-L., Deng F.-Y., Lei S.-F. Gene-based association analysis identified novel genes associated with bone mineral density. PLoS ONE. 2015; 10(3): e0121811. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0121811

28. Майлян Э.А., Резниченко Н.А., Майлян Д.Э. Ассоциация полиморфизма генов системы витамина D с некоторыми заболеваниями человека. Вятский медицинский вестник. 2017; (2): 30-40.

29. Майлян Э.А. Влияние полиморфизма 283 А>G (BsmI) гена рецептора витамина D на развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Мед. вестн. Юга России. 2016; (4): 32-8. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2016-4-32-38

30. Наточин Ю.В. Физиологии почки и водно-солевого гомеостаза человека: новые проблемы. Физиол. человека. 2021; 47(4): 103-14.

31. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., Муркамилова Ж.А., Юсупов Ф.А. Электролитный дисбаланс и аритмии сердца при хронической болезни почек. The Scientific Heritage. 2021; (60-2): 55-70. https://doi.org/10.24412/9215-0365-2021-60-2-55-70

32. Шаяхметов С.Ф., Мещакова Н.М., Лисецкая Л.Г., Меринов А.В., Журба О.М., Алексеенко А.Н. и др. Гигиенические аспекты условий труда в современном производстве алюминия. Гигиена и сан. 2018; 97(10): 899-904. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-899-904