Введение. Расширение использования атомной энергии, совершенствование существующих и появление новых технологий диагностики и лечения различных заболеваний с использованием источников ионизирующего излучения (ИИ) поддерживает актуальность исследований по оценке негативных последствий действия ИИ на здоровье человека [1].

В области отдалённых медицинских последствий действия ИИ общепризнанным является наличие стохастических, в первую очередь, канцерогенных эффектов [2], в том числе в случае долговременного радиационного воздействия на взрослого здорового человека [3]. Результаты по оценке радиационного риска среди работников ПО «Маяк» представлены в многочисленных публикациях, посвящённых отдельным заболеваниям. Комплексный подход позволяет объективно оценить совокупное влияние радиационного воздействия на показатели смертности.

Цель исследования — оценить радиационный риск смертности для основных классов неонкологических заболеваний в зависимости от периода профессиональной деятельности.

Материалы и методы. Исследование проведено в когорте работников 1948–1982 гг. найма, выделенной из регистра работников ФГУП «ПО «Маяк» (ПО «Маяк») [4]. Регистр (Номер регистрации (свидетельства) базы данных: 2020620210) [5] включает идентификационную, кадровую, медицинскую, а также дозиметрическую информацию, основанную на индивидуальных измерениях. Анализ проведён на основе единого набора данных, для которого ранее были представлены оценки канцерогенного риска за 70-летний период наблюдения [6]. В исследуемую когорту включены 25 755 человек. Для изучаемой когорты создана дозиметрическая система, представляющая годовые оценки доз внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения в органах и тканях тела человека, которая последовательно совершенствовалась особенно в отношении дозиметрии инкорпорированного ингаляционным путём ²³⁹Pu [7, 8].

В когорте можно выделить два периода найма: первое десятилетие (1948–1958 гг.) — период освоения производства (13 790 человек) и второй период (1959–1982 гг.) — период нормальной эксплуатации производства (11 965 человек), с существенно отличающимися условиями по уровню радиационного воздействия. В субкогорте 1948–1958 гг. найма только 25% лиц накопили дозу внешнего гамма-излучения менее 100 мГр, средняя гамма-доза (Hp₁₀) составила 0,7 Гр, а медиана — 0,3 Гр. Среднее значение накопленной дозы внешнего облучения во второй субкогорте было в 6 раз меньше, чем в первой (0,1 Гр). Ингаляционное поступление различных соединений плутония, среди которых наибольшую радиологическую опасность представляет изотоп ²³⁹Pu, является вторым по значимости, а в ряде подразделений ведущим радиационным фактором. Дозы в лёгком, других органах основного депонирования ²³⁹Pu (печень, скелет) и остальных органах и тканях (системном пуле) накапливаются неравномерно как по времени, так и по локализации и отличаются на два порядка. Среди лиц, для которых были получены оценки доз внутреннего альфа-облучения на основе результатов измерения активности плутония в моче, средние значения накопленной дозы в легком в субкогортах 1948–1958 и 1959–1982 гг. найма составили 329 мГр и 41 мГр соответственно.

Период наблюдения за каждым работником начинался в момент его найма на ПО «Маяк» и заканчивался при наступлении одного из следующих событий: смерть, потеря из-под наблюдения, окончание наблюдения (31.12.2018 г.). В результате накоплено более 1 млн человеко-лет наблюдения. Детальные сведения об исследуемой когорте представлены в [9]. Анализ смертности от всех причин проводился по основным классам болезней и внешних причин в соответствии с МКБ-9, поскольку сбор данных был начат в 1980-х и значительная доля случаев относится к периоду до перехода на МКБ-10.

Радиационный риск оценивался в многомерном пространстве радиационных и нерадиационных факторов при моделировании показателя смертности. Избыточный риск, связанный с облучением, оценивался в многомерном пространстве радиационных и нерадиационных факторов при моделировании показателя смертности. Смертность определялась как отношение числа случаев смерти к количеству человеко-лет наблюдения и описывалась моделью избыточного относительного риска:

λ = λ₀ ∙ (1 + ИОР/Гр ∙ D),

где λ — смертность в изучаемой когорте, λ₀ — спонтанная смертность в изучаемой когорте в отсутствие радиационного фактора, ИОР/Гр — избыточный относительный риск на единицу дозы, D — доза внешнего гамма-излучения, Гр.

Использование показателя избыточного относительного риска на единицу дозы (ИОР/Гр) для описания эффектов ионизирующего излучения является общепринятым в радиационной эпидемиологии и радиационной гигиене, поскольку позволяет сравнивать эффекты ионизирующих излучений в зависимости от их природы, диапазона доз и исследуемых популяций.

В простейшем случае, когда сравниваются облучённая и необлучённая группы, относительный риск (ОР) — это отношение фактической (наблюдаемой) заболеваемости или смертности в облучённой группе (Ф) к ожидаемой (О):

ОР = Ф / О       (1).

Относительный риск (ОР) показывает, во сколько раз фактическая заболеваемость в облучённой группе больше (или меньше) ожидаемой Значение ОР=1 означает, что риски в сравниваемых группах равны; ОР>1 — фактическая заболеваемость превышает ожидаемую; ОР<1 — фактическая заболеваемость ниже ожидаемой.

Избыточный относительный риск (ИОР) показывает, какую долю ожидаемой заболеваемости составляет разница между фактической и ожидаемой:

ИОР = (Ф – О) / О     (2).

В отличие от ОР, который по определению положителен (как отношение двух неотрицательных величин), ИОР может принимать как положительные, так и отрицательные значения. Положительное значение ИОР соответствует превышению фактической заболеваемости над ожидаемой (ОР>1); отрицательное — снижению фактической заболеваемости по сравнению с ожидаемой (ОР<1). Нулевое значение ИОР (ИОР=0, что соответствует ОР=1) означает отсутствие различий между сравниваемыми группами.

Избыточный относительный риск на единицу дозы (ИОР/Гр) определяется как:

ИОР/Гр = (ОР – 1) / D     (3),

где ИОР — избыточный относительный риск, ОР — относительный риск в подгруппе облучённых относительно подгруппы необлучённых, D — доза излучения у облучённых, Гр.

Соответственно, для оценки статистической значимости эффекта, обусловленного воздействием ионизирующего излучения, проверяется отличие ИОР/Гр от нуля: если 95% доверительный интервал для ИОР/Гр включает ноль, эффект считается статистически недостоверным.

В результате моделирования были получены оценки ИОР/Гр для всей когорты в целом и субкогорт различных периодов найма, а также лиц, умерших в г. Озёрске («резиденты») и умерших после выезда из города («мигранты»).

Для нивелирования влияния наиболее значимых нерадиационных факторов (пол, возраст) и потенциального радиационного фактора внутреннего облучения использовалась стратификация. Оценка параметров модели проводилась методом максимального правдоподобия в рамках Пуассоновской регрессии, реализованной в модуле AMFIT программы Epicure [10]. Для каждой оценки ИОР/Гр рассчитывались 95% доверительные интервалы; статистическая значимость отличия ИОР/Гр от нуля принималась при p<0,05.

Результаты. За период с 1948 по 2018 гг. собрана информация о 17 810 случаях смерти (74% от числа лиц с известным жизненным статусом). Структура причин смерти незначительно отличается в зависимости от периода найма на производство: в среднем 42% смертей обусловлены болезнями системы кровообращения, 22% — злокачественными новообразованиями (ЗНО), 12% — внешними причинами.

В результате анализа избыточного относительного радиационного риска положительная и статистически значимая точечная оценка линейного коэффициента была получена для смертности от болезней крови и кроветворных органов (ИОР/Гр=1,74; 95% ДИ: 0,17; 7,21), причём в субкогорте лиц 1959–1982 гг. найма оценка риска на основе 5 случаев была отрицательной (–0,34; p>0,5), а в субкогорте лиц первого десятилетия найма положительной, но статистически незначимой (15 случаев, ИОР/Гр=2,32; p=0,35). Стоит отметить, что оценка коэффициента практически не отличалась для резидентов и мигрантов в когорте лиц 1948–1958 гг. найма (табл. 1).

Для наиболее представительного класса болезней системы кровообращения (7,5 тыс. случаев) также получен статистически значимый избыточный риск (ИОР/Гр=0,06; 95% ДИ: 0,02; 0,10), причём оценка коэффициента радиационного риска была одинаковой для лиц, нанятых в 1948–1958 гг. и в 1959–1982 гг. Среди резидентов ни в первой (ИОР/Гр=–0,01; p>0.5), ни во второй субкогорте (ИОР/Гр=–0,03; p>0,5) не выявлено увеличения смертности от болезней системы кровообращения. В то же время среди мигрантов коэффициент радиационного риска в полной когорте 1948–1982 гг. найма составил 0,11 (95% ДИ: 0,03; 0,19) и был обусловлен, главным образом, избыточным риском в первой субкогорте (ИОР/Гр=0,11; 95% ДИ: 0,04; 0,19). Точечная оценка риска во второй субкогорте оказалась в 5 раз выше (ИОР/Гр=0,53), но статистически не значимо отличалась от нуля (p=0,14). Ограничение периода наблюдения 2004 г. привело к отсутствию избыточного риска, как среди резидентов, так и среди мигрантов (табл. 2).

Смертность от болезней органов дыхания статистически значимо зависела от накопленной дозы внешнего гамма-излучения Коэффициент избыточного риска во всей когорте 1948–1982 гг. найма составил 0,32 (95% ДИ: 0,14; 0,55) на 1 Гр. Избыточная смертность была обусловлена показателями в первой субкогорте найма, где ИОР/Гр составил 0,46 (95% ДИ: 0,21; 0,79). В когорте 1959–1982 гг. найма точечная оценка ИОР/Гр была отрицательной (p>0,5) (табл. 3).

Для смертности от других классов болезней оценка избыточного риска статистически не значимо отличалась от нуля. При этом для большинства классов точечная оценка оказалась отрицательной, за исключением смертности от болезней мочеполовой системы (ИОР/Гр=0,29; 95% ДИ: –0,03; 0,77).

В целом для всех причин смерти можно оценить количество избыточных радиационно-индуцированных случаев с учётом оценок радиационного риска смертности от онкологических заболеваний, представленных в [9, 11]. При выделении всех причин смерти от неонкологических заболеваний, для которых получена положительная оценка ИОР/Гр, в единую группу — фактическое количество случаев (11 836 случаев) распределяется между фоновыми и радиационно-индуцированными следующим образом: 10 981 случаев — 93% и 855 случаев — 7%. Избыток от общего количества случаев смерти от неонкологических заболеваний, включая те, для которых радиационный риск отсутствует, составил 5%. Распределение радиационно-индуцированных случаев по отдельным классам заболеваний показало, что причиной 68% избыточных случаев смерти являлось онкологическое заболевание, 21% болезни системы кровообращения, 7% — болезни органов дыхания, 2% — болезни мочеполовой системы и 1% — болезни крови и кроветворных органов. Стоит отметить, что при анализе атрибутивного риска статистическая значимость оценок параметров во внимание не принималась, что существенно понижает ценность полученного результата.

Обсуждение. Регистр работников ПО «Маяк» на протяжении длительного времени является одним из наиболее значимых в мире источником знаний об отдалённых медицинских последствиях профессионального хронического радиационного воздействия [12–14]. К достоинствам исследуемой когорты относятся качественная дозиметрия, длительный период наблюдения, возможность сбора детальной медицинской информации и учёта нерадиационных факторов риска. Низкая доля лиц, потерянных из-под наблюдения (6%) [9], позволяет сделать заключение о высоком качестве данных по показателю их полноты. Однако большая доля случаев с неизвестной причиной смерти среди лиц, умерших после 2006 года вне г. Озёрска, (более 50% в отдельные годы) существенно ограничивает значимость долговременного наблюдения.

Аналогичный анализ избыточного относительного риска для заболеваемости отдельными классами болезней был проведён в когорте жертв атомной бомбардировки в Японии (когорта LSS) [15] и в объединённой когорте работников радиационно опасных производств Франции, Великобритании и США (когорта INWORKS) [16]. Сводные результаты приведены в таблице 4.

Ни в одном исследовании не выявлено статистически значимой дозовой зависимости смертности от инфекционных и паразитарных болезней, болезней эндокринной системы, органов пищеварения и мочеполовой системы, а также болезней нервной системы и органов чувств. Доброкачественные и пограничные новообразования не были представлены в исследованиях когорт LSS и INWORKS.

Результаты многочисленных исследований радиационного риска заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения в различных радиационно-эпидемиологических когортах, в том числе в когорте работников ПО «Маяк», позволяют считать доказанным наличие радиационного риска для этого класса заболеваний. Однако до сих пор открыт вопрос об отнесении радиационно-индуцированных болезней к тканевым реакциям или к стохастическим эффектам облучения и соответственно, о наличии или отсутствии пороговой дозы развития эффекта [17]. Проведённое исследование подтверждает ранее полученные результаты о наличии эффекта.

Для смертности от болезней крови и кроветворных органов линейный коэффициент риска (ИОР/Гр) в когорте работников ПО «Маяк» составил 1,74 (95% ДИ: 0,17; 7,21). Аналогичное значение параметра было получено в когорте LSS (ИОР/Гр=1,70; 95% ДИ: 0,96; 2,70). В когорте INWORKS статистической зависимости риска от дозы не выявлено (ИОР/Гр =–0,56; 95%: <0; 1,30), так же, как и в субкогорте работников ПО «Маяк», нанятых в период штатной эксплуатации производства (ИОР/Гр=–0,34; p>0,5).

Коэффициенты избыточного риска смертности от болезней органов дыхания в исследованиях на основе данных когорты работников ПО «Маяк» (ИОР/Гр=0,32; 95% ДИ: 0,14; 0,55) и LSS (ИОР/Гр=0,21; 95% ДИ: 0,10; 0,33) статистически значимо отличались от нуля. Более того, оценки были близки к величине риска смертности от солидных опухолей, которая при использовании различных дозиметрических систем составляла 0,1–0,2 на Гр в когорте работников ПО «Маяк» 1948–1982 гг. найма. Риск хронических болезней органов дыхания, в том числе хронического бронхита и бронхиальной астмы, ранее был исследован в субкогорте работников основных производств ПО «Маяк» [18]. Оценка ИОР смерти от хронического бронхита составила 0,15 (95% ДИ: 0,04; 0,30) на Гр, зависимость доза-эффект смертности от бронхиальной астмы не была выявлена.

Стоит также отметить отсутствие зависимости доза-эффект для смертности от психических расстройств (p>0,5) в когорте работников ПО «Маяк». В то время как в когорте INWORKS получен высокий статистически значимый избыточный относительный риск (1,30; 90% ДИ: 0,23; 2,72) на 1 Гр [16], при этом более 50% случаев смертности в данной категории связаны с деменцией. В когорте LSS был проведён анализ радиационного риска смертности от деменции и не было показано увеличение частоты болезни с дозой [19].

Определённый интерес представляет результат, полученный для смертности от внешних причин. Для всей когорты ПО «Маяк», как и для когорт LSS и INWORKS зависимость показателя смертности от дозы была отрицательной, хотя статистически незначимо отличалась от нуля. Однако в субкогорте ПО «Маяк» периода освоения производства (1948–1958 гг. найма) получена единственная во всем исследовании статистически значимая отрицательная оценка коэффициента радиационного риска (ИОР/Гр=–0,13; 95% ДИ: –0,19; –0,06). Можно предположить, что социальный статус и уровень жизни работников с более высокими суммарными дозами повлиял на уровень смертности от внешних причин. Кроме того, очевидно, что для получения более высоких суммарных доз требуется более продолжительное время, а, следовательно, лица, получившие большие дозы, пережили молодой возраст, неблагоприятный по показателю смертности от внешних причин [20].

Заключение. Проведённый анализ радиационного риска смертности от неонкологических заболеваний в когорте работников ПО «Маяк», нанятых в 1948–1982 гг., позволил выявить ряд значимых закономерностей: среди основных классов неонкологических болезней статистически значимый избыточный относительный риск смертности обнаружен для болезней системы кровообращения, болезней органов дыхания, а также болезней крови и кроветворных органов. При этом для остальных классов причин смерти зависимость от накопленной дозы внешнего гамма-излучения не обнаружена.

Основная доля радиационно-индуцированных смертей приходилась на онкологические заболевания (68%). Вклад радиационного фактора в структуру смертности от неонкологических причин составил 5%.