Введение. Профессиональные отравления пульмонотоксикантами (хлором, аммиаком, фосгеном, диоксидом азота и др.) сохраняют высокую актуальность как для медицины труда, промышленной токсикологии, так и для медицины критических состояний, поскольку пульмонотоксические вещества широко используются в химической промышленности, целлюлозно‑бумажном производстве, металлургии и ряде других отраслей промышленности. Несмотря на развитие нормативной базы и технических средств защиты, острые ингаляционные поражения пульмонотоксикантами, и, в частности, хлором (Cl2), продолжают регистрироваться как в России, так и за рубежом, включая групповые случаи на производстве и аварийные выбросы на объектах хранения и при транспортировке [1]. Крупные аварии с выбросом Cl2, как наиболее широко распространённого представителя пульмонотоксикантов, подтверждают высокую его опасность и способность вызывать массовые поражения работников и населения [1].

Профессиональные отравления Cl2 на производстве чаще всего возникают вследствие сочетания технических неисправностей оборудования, нарушений технологических регламентов и требований техники безопасности. То есть профессиональные отравления вообще, и Cl2 в частности, формируются на стыке инженерных и технологических, а также организационных дефектов в системе безопасности [2–5].

Особую клиническую значимость отравления Cl2 приобретают в связи с быстрым развитием токсического повреждения дыхательных путей и лёгочной паренхимы, что может приводить к острому респираторному дистресс‑синдрому (ОРДС) и его наиболее тяжёлой форме — токсическому отеку лёгких (ТОЛ) [6].

Последние определяют тяжесть состояния пострадавших, необходимость проведения длительного лечения в отделениях интенсивной терапии с использованием респираторной поддержки, а также высокий риск развития неблагоприятных исходов, что в свою очередь обосновывает как необходимость совершенствования уже существующих, так и разработку новых эффективных методов фармакологической и респираторной терапии интоксикаций. ТОЛ развивается как следствие острого химического повреждения респираторного эпителия и сосудистой стенки малого круга кровообращения под действием Cl2 и продуктов его гидролиза [7, 8]. В основе этого процесса лежат нарушение целостности альвеолярно‑капиллярного барьера, повышение сосудистой проницаемости, воспалительный каскад и усиление процессов свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению богатого белком экссудата в интерстиции и альвеолах.

В раннем периоде после ингаляции Cl2 показаны прекращение воздействия токсиканта, обеспечение доступа к кислороду, ингаляционные бронхолитики, симптоматическая терапия и госпитализация для динамического наблюдения за возможным развитием токсического отёка лёгких [7, 8].

Лечение развившегося ОРДС и ТОЛ при интоксикации Cl2 строится на ранней оксигенотерапии, протективной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), контроле баланса жидкости и патогенетически обоснованной противовоспалительной терапии. Целью лечения является стабилизация газообмена, уменьшении вторичного вентиляционного повреждения лёгких и предупреждении прогрессирования острой дыхательной недостаточности (ОДН) [9]. При нарастании гипоксемии используются высокопоточная оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция лёгких, а при их неэффективности инвазивная ИВЛ. Предпочтение отдаётся стратегиям протективной ИВЛ с низким дыхательным объёмом, адекватным уровнем избыточного давления в конце выдоха (PEEP) и контролем давления в дыхательных путях, что позволяет предотвратить развитие баро- и волюмотравмы при ОРДС. У пациентов с тяжёлым течением могут применяться приёмы рекрутирования альвеол, прон- позиция и другие методы интенсивной респираторной поддержки в соответствии с тяжестью развившейся ОДН [9].

Несмотря на совершенствование методов фармако- и респираторной терапии, результаты лечения остаются неудовлетворительными вследствие сохраняющейся высокой летальности при тяжёлом течении ОРДС, особенно при токсическом отёке лёгких (ТОЛ), что свидетельствует о кризисе как в разработке новых методов и режимов респираторной терапии, так и в оптимизации её параметров при лечении тяжёлых форм ОРДС (ТОЛ). В связи с чем внимание специалистов все больше стала привлекать полная жидкостная вентиляция (Total Liquid Ventilation — TLV) как альтернатива механической вентиляции [10]. В литературе представлены публикации, посвящённые применению TLV при лечении острого повреждения лёгких (ОПЛ) и ОРДС различного генеза. Однако за исключением опубликованных нами ранее исследований [10–12] ни одной публикации, посвящённой применению этого метода альтернативной респираторной терапии при лечении ТОЛ, в том числе и вызванного Cl2 нам обнаружить не удалось.

Для внедрения любой новой технологии респираторной поддержки в клиническую практику необходимо предварительно оценить её потенциальные преимущества, ограничения и возможное место в структуре оказания медицинской помощи пациентам с тяжёлыми формами острого повреждения лёгких. В этом контексте особый интерес представляет TLV как один из перспективных подходов к респираторной терапии ТОЛ. Однако оценка возможностей её применения требует выбора экспериментальной модели, способной с достаточной степенью воспроизводимости и клинико-патофизиологической релевантности отражать ключевые проявления тяжёлого токсического поражения лёгких. С учётом этого целью настоящего обзора явился анализ литературных данных, посвящённых экспериментальным моделям острого повреждения лёгких и ОРДС токсического генеза, для выбора наиболее подходящей модели доклинической оценки полной TLV при токсическом отёке лёгких.

Подход к отбору и анализу литературы. Для подготовки настоящего обзора были проанализированы российские и зарубежные научные публикации, посвящённые экспериментальному моделированию острого респираторного дистресс-синдрома токсического генеза и токсического отёка лёгких. Поиск источников проводили в электронных научных базах PubMed, EMBASE, SCOPUS и eLibrary за период с 01 января 1980 года по 01.03.2026 года. В качестве основных поисковых терминов использовали сочетания, соответствующие тематике обзора: «острый респираторный дистресс-синдром» (acute respiratory distress syndrome), «токсический отёк лёгких» (toxic pulmonary edema), «экспериментальные модели» (experimental models), «отравление хлором» (chlorine poisoning), «инстилляция соляной кислоты» (hydrochloric acid instillation), «жидкостная вентиляция» (liquid ventilation). На следующем этапе публикации оценивали по их соответствию цели обзора — сопоставлению экспериментальных моделей, потенциально пригодных для доклинической оценки полной жидкостной вентиляции лёгких при токсическом отёке лёгких. В итоговый аналитический массив были включены 32 публикации, наиболее полно отражавшие методологические, патофизиологические и трансляционные характеристики рассматриваемых моделей. Основным подходом к анализу являлись обобщение, сравнительная оценка и синтез литературных данных о моделях, основанных на ингаляции хлора и интратрахеальной инстилляции соляной кислоты.

Критерии выбора экспериментальной модели токсического отёка лёгких. Выбор экспериментальной модели для изучения тяжёлого токсического поражения лёгких определяется не одним параметром, а совокупностью методологических и прикладных критериев. К числу наиболее значимых относятся цель исследования, техническая сложность моделирования, доступные ресурсы, временные характеристики патологического процесса, этические соображения и трансляционная и/или клиническая релевантность модели [13–21].

При анализе литературных данных особое внимание было уделено моделям, которые могут использоваться не только для изучения отдельных звеньев патогенеза, но и для оценки эффективности новых методов респираторной терапии, включая полную жидкостную вентиляцию лёгких. С этих позиций наиболее перспективными для дальнейшего сопоставления были признаны модели, основанные на ингаляции Cl2 и интратрахеальной инстилляции соляной кислоты (HCl), как наиболее близкие к задаче моделирования тяжёлого ОПЛ и ОРДС, ведущих к развитию токсического отёка лёгких [15, 22–26].

Для систематизации данных отобранные модели были проанализированы по нескольким направлениям: методология моделирования и общая характеристика моделей (табл. 1), механизмы повреждения и патофизиологические особенности (табл. 2), а также применимость в доклинических исследованиях (табл. 3).

Сравнительная характеристика моделей ингаляции хлора и интратрахеальной инстилляции соляной кислоты. Проведённый анализ показывает, что модели, основанные на ингаляции Cl2 и инстилляции HCl, воспроизводят ключевые признаки тяжёлого ОПЛ, включая воспаление, нарушение проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера, отёк лёгких и расстройства газообмена. Вместе с тем между ними существуют принципиальные различия, которые определяют область их предпочтительного применения в экспериментальных исследованиях.

Инстилляционная HCl-модель основана на прямом химическом повреждении альвеолярного эпителия и в большей степени воспроизводит дистальное поражение лёгких, тогда как Cl2-модель реализует повреждение через образование реактивных хлорированных соединений, включая HCl и HOCl, и вовлекает весь респираторный тракт — от верхних дыхательных путей до альвеол. Вследствие этого ингаляционная модель лучше отражает специфические механизмы поражения хлором, включая выраженный оксидативный стресс, нейрогенную бронхоконстрикцию, поражение мелких дыхательных путей и системные сосудистые эффекты.

Различия между моделями касаются также характера и локализации повреждения. При инстилляции HCl тяжесть и распространённость поражения в значительной степени зависят от pH, объёма и способа введения раствора; при этом возможно формирование одностороннего или преимущественно дистального повреждения с использованием интактного лёгкого в качестве внутреннего контроля. Ингаляция Cl2, напротив, вызывает более диффузное двустороннее поражение дыхательных путей и лёгочной паренхимы, а также может моделировать как острую фазу, так и отдалённые последствия, включая стойкую гиперреактивность дыхательных путей и фиброзные изменения.

Несмотря на эти различия, сходство между моделями остаётся принципиально важным для задач моделирования тяжёлого ОРДС. После воздействия как HCl, так и Cl2 в лёгких развиваются острый воспалительный процесс с инфильтрацией нейтрофилами и макрофагами, повышение проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера, отёк лёгких, нарушения газообмена и гипоксемия, а также выброс провоспалительных цитокинов, соответствующий клинической картине ОПЛ.

Значение экспериментальных моделей для доклинической оценки жидкостной вентиляции лёгких. С точки зрения доклинической оценки технологий респираторной поддержки обе модели обладают высокой научной ценностью, однако их исследовательские возможности различаются. Ингаляционная Cl2-модель обладает наибольшей клинической релевантностью именно для острых отравлений хлором и предпочтительна в работах, где требуется изучение оксидативного повреждения, специфических биомаркеров хлорного воздействия, поражения воздухоносных путей и отсроченных последствий ингаляционной травмы.

В то же время HCl-инстилляционная модель имеет ряд выраженных практических преимуществ для задач, связанных с оценкой эффективности респираторных вмешательств. К ним относятся высокая контролируемость и воспроизводимость за счёт точного задания объёма, концентрации и локализации воздействия, техническая простота, отсутствие необходимости в специальной газовой инфраструктуре, меньшая зависимость от вариабельности дыхательного паттерна животных, более лёгкая стандартизация протокола и более низкая стоимость проведения экспериментов [39–42].

Поэтому HCl-модель может рассматриваться как наиболее удобная суррогатная платформа [13] для изучения острой фазы ОРДС и ТОЛ в тех случаях, когда основной задачей является оценка респираторной поддержки, а не воспроизведение всего спектра специфических эффектов воздействия хлора. Именно в этом контексте она представляется наиболее пригодной для доклинической оценки TLV, поскольку позволяет воспроизводить отёк, воспаление, нарушение комплаенса и газообмена при приемлемой стандартизации модели.

Ограничения интерпретации литературных данных. При интерпретации представленных данных необходимо учитывать, что ни одна экспериментальная модель не способна и не должна полностью воспроизвести все механизмы и клинические проявления ТОЛ у человека. Даже наиболее валидные модели отражают лишь отдельные стороны патологического процесса, а их научная ценность определяется степенью соответствия поставленной исследовательской задаче и корректностью интерпретации результатов.

Ограничения настоящего обзора связаны также с аналитическим характером работы, неоднородностью методологических подходов в отобранных публикациях, использованием разных биологических объектов и различиями в параметрах моделирования повреждения. Это необходимо учитывать при сравнении результатов отдельных исследований и при экстраполяции выводов на клиническую практику.

Заключение. Анализ литературных данных показывает, что модели, основанные на ингаляции Cl2 и интратрахеальной инстилляции HCl, воспроизводят ключевые проявления тяжёлого острого повреждения лёгких и могут использоваться для доклинической оценки технологий респираторной поддержки. При этом ингаляционная модель Cl2 обладает большей нозологической специфичностью в отношении токсического поражения хлором, тогда как HCl‑инстилляционная модель характеризуется более высокой воспроизводимостью, технической простотой, доступностью и удобством стандартизации. С учётом поставленной задачи — выбора экспериментальной платформы для доклинической оценки TLV при ТОЛ — модель интратрахеальной инстилляции HCl может рассматриваться как наиболее практичная суррогатная альтернатива ингаляции Cl2. Вместе с тем интерпретация результатов, полученных на этой модели, должна учитывать ограничения, связанные с неполным воспроизведением всех патофизиологических особенностей ингаляционного поражения хлором у человека.