Введение. В последние годы в России наблюдается устойчивое снижение репродуктивного потенциала женского населения, обусловленное, в том числе, сокращением доли женщин репродуктивного возраста и уменьшением суммарного коэффициента рождаемости. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации и Федеральной службы государственной статистики (Росстат), к 2023 г. число женщин репродуктивного возраста составило 34,3 млн человек, что на 1,5 млн ниже уровня 2020 г. Суммарный коэффициент рождаемости в 2023 г. достиг рекордно низкого значения — 1,41 ребёнка на женщину [1]. В то же время за последние десятилетия регистрируется устойчивый рост частоты гинекологических заболеваний, эндокринных расстройств и патологий молочной железы, что существенно ограничивает репродуктивные возможности и способность к благополучному донашиванию беременности [2]. Поскольку значительная доля женщин репродуктивного возраста задействована в промышленном секторе, оценка влияния профессиональных факторов на их репродуктивную систему является одной из приоритетных мультидисциплинарных задач.

Современные исследования подтверждают, что воздействие физических, химических и психоэмоциональных факторов, факторов рабочей среды и трудового процесса может приводить к снижению овариального резерва с преждевременной недостаточностью яичников, увеличению частоты гинекологических и эндокринных заболеваний, а также к развитию доброкачественных новообразований органов репродуктивной системы [3–6]. Особого внимания заслуживают женщины, на рабочих местах которых воздействие химических соединений сочетается с физическими факторами, что приводит к потенцированию токсических эффектов, когда суммарное негативное влияние существенно превышает аддитивный эффект изолированных факторов [7]. В результате повышается риск развития гинекологических болезней, эндокринных дисфункций, расстройств менструального цикла, угрозы прерывания беременности, гестозов и фетоплацентарной недостаточности, что в совокупности приводит, в том числе, к снижению репродуктивного потенциала, вторичному бесплодию и «омоложению» профессионально обусловленных нарушений репродуктивного здоровья [8, 9]. Работницы с первой степенью вредного класса условий труда (3.1), подвергающиеся воздействию комплекса химических и физических факторов, находятся в группе повышенного риска развития патологий репродуктивной системы, в том числе доброкачественных новообразований органов женской половой системы [10–12].

В контексте демографического кризиса государственные инициативы по охране репродуктивного здоровья работающих женщин направлены, в том числе, на снижение высокого уровня распространённости гинекологических болезней. Имеющиеся проблемы указывают на необходимость разработки новых научно обоснованных подходов к профилактике патологий мочеполовой системы. Ключевым направлением в данном вопросе становится поиск валидных биомаркеров репродуктивной дисфункции, определение которых откроет возможности для создания эффективных превентивных стратегий и обеспечения сохранения репродуктивного потенциала.

Цель исследования — провести оценку влияния производственных факторов на состояние репродуктивной системы женщин, работающих в контакте с химическими веществами, с учётом профессиональной принадлежности и репродуктивного статуса.

Материалы и методы. Проанализированы данные периодических медицинских осмотров 1738 работниц электросетей столичного региона, подвергающихся воздействию вредных производственных факторов. Медиана возраста составила 49 [38–56] лет, медиана стажа — 5 [1–16] лет. Обследованные разделены на три группы в соответствии со специальностью: 1 группа — лаборанты химического анализа (n=384); возраст — 43 [27-52] лет; стаж — 3 [1–14] лет; 2 группа — машинисты котлов (n=569; возраст — 53 [46–59] лет, стаж — 10 [2–20] лет) и 3 группа — аппаратчики химводоочистки (n=785; возраст — 48 [37–55] лет; стаж — 3 [1–14] лет.

Согласно данным специальной оценки условий труда (CОУТ), представленным работодателем, работники 1-й группы работают в контакте с неорганическими соединениями азота и хлора, органическими кислотами, гидразином и его производными, щелочными, редкоземельными и щёлочноземельными металлами, оксидом серы, алифатическими и ароматическими спиртами, алифатическими галогенпроизводными углеводородами, алифатическими предельными, непредельными и циклическими углеводородами, гидроксибензолом и его производными, техническими смесями углеводородов. Среди физических факторов указаны: общая вибрация, шум, инфразвук, нагревающий микроклимат и освещённость рабочей поверхности. Работники 2-й группы при проведении производственных операций контактируют с неорганическими соединениями азота и хлора, щелочными, редкоземельными и щёлочноземельными металлами, оксидом серы и алифатическими предельными, непредельными и циклическими углеводородами. Аппаратчики химводоочистки работают в условиях воздействия электрического и магнитного полей промышленной частоты, общей вибрации, шума, нагревающего микроклимата. Машинисты котлов, составившие 3-ю группу, подвергаются воздействию только физических факторов: шум, ультразвук, инфразвук, нагревающий микроклимат, электрическое и магнитное поле промышленной частоты, общая вибрация. Воздействие тяжести трудового процесса являлось общим для женщин всех трёх профессиональных групп. По результатам проведения СОУТ, в 1 группе установлен итоговый класс условий труда — 3.1. У работниц 2 и 3 групп условия труда соответствуют допустимым (2 класс).

В работе проводилась сравнительная оценка частоты встречаемости болезней мочеполовой системы (N00–N99 согласно МКБ-10) и некоторых гормонассоциированных заболеваний, классифицированных в других рубриках: дисфункция яичников (Е28 МКБ-10) и лейомиома матки (D25 МКБ-10). Оценка проводилась в возрастных подгруппах: до 30 лет, 30–39 лет, 40–49 лет, 50 лет и старше.

Статистический анализ выполнен с использованием программы StatTech v. 4.12.5. Количественные данные, не подчиняющиеся нормальному распределению (критерий Колмогорова–Смирнова), описаны в виде медианы и интерквартильного размаха, сравнение трёх и более групп проведено с помощью критерия Краскела–Уоллиса с апостериорным критерием Данна и поправкой Холма. Для категориальных данных использован критерий χ² Пирсона с поправкой Холма для множественных сравнений. Дискриминационную способность признаков оценивали методом ROC-анализа [13], прогностическую модель — логистической регрессией; различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты. Анализ полученных данных, представленных в таблице 1, показал наиболее выраженные межгрупповые различия у женщин 30–39 лет и 50 лет и старше. В возрастной категории 30–39 лет у лаборантов химического анализа чаще регистрировались воспалительные болезни женских тазовых органов и дисфункция яичников по сравнению со 2 и 3 группами. Среди работниц 50 лет и старше у лаборантов химического анализа лейомиома матки встречалась чаще, чем во 2-й (41,8% против 22,5%, р<0,001) и 3-й (41,8% против 26,4%, р=0,005), а доброкачественная дисплазия молочной железы — чаще, чем во 2-й группе (22,7% против 11,1%, р=0,006); при этом во 2-й группе частота встречаемости дисплазии ниже, чем у аппаратчиков химводоочистки (11,1% против 18,7%, р=0,011), которые так же, как и лаборанты подвергаются воздействию комплекса химических факторов. Анализ проведён в группах, сопоставимых по возрасту и стажу (р>0,05).

Медиана возраста наступления менопаузы в группе лаборантов химического анализа (47 [45–50] лет) статистически значимо ниже по сравнению с аналогичным показателем у машинистов котлов (51 [48–54] лет), p<0,001) и аппаратчиков химводоочистки (50 [47–52] лет, р<0,001). Более раннее наступление менопаузы может указывать на развитие гормонального дисбаланса, оказывающего непосредственное влияние на развитие пролиферативных процессов в органах-мишенях. С целью установления порогового значения возраста наступления менопаузы для каждой группы работниц нами проведён анализ ROC-кривых (рисунок).

ROC-кривые демонстрируют высокую дискриминационную способность возраста для прогнозирования наступления менопаузы в каждой профессиональной группе. Однако пороговые значения возраста, при которых достигается максимальная чувствительность и специфичность, различаются (табл. 2).

У лаборантов химического анализа пороговый возраст менопаузы составляет 46 лет, тогда как у машинистов котлов — 52 года, у аппаратчиков химводоочистки — 50 лет. Смещение cut-off влево у лаборантов указывает на более раннее истощение овариального резерва и, как следствие, ускоренное репродуктивное старение.

С целью выявления конкретных производственных факторов, повышающих риск развития лейомиомы матки и доброкачественной дисплазии молочной железы у лаборантов, был проведён логистический регрессионный анализ в группе (n=384). Модель оказалась статистически значимой (p<0,001) только для прогнозирования доброкачественной дисплазии молочной железы. Псевдо-R² Найджелкерка = 0,208, что указывает на приемлемую объяснительную способность многофакторной модели, что соответствует R=0,456 и говорит о средней или умеренной тесноте связи между зависимыми и независимыми показателями, что признается достаточным¹,².

В качестве предикторов рассматривались: возраст, стаж, курение, воздействие вредных производственных факторов (неорганические соединения азота и хлора, органические кислоты, гидразин и его производные, щелочные, редкоземельные и щёлочноземельные металлы, оксид серы, алифатические и ароматические спирты, алифатические галогенпроизводные углеводороды, алифатические предельные, непредельные и циклические углеводороды, гидроксибензол и его производные, технические смеси углеводородов, общая вибрация, шум, инфразвук, нагревающий микроклимат и освещённость рабочей поверхности).

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%      (1)

z = –5,571 + 0,076XВозраст + 1,308X1.10 + 0,709X1.8        (2)

где P — оценка вероятности наличия N60, z — значение логистической функции, XВозраст — возраст (полных лет), X1.10 — воздействие гидразина и его производных (0 — отсутствие, 1 — наличие), X1.8 — воздействие неорганических соединений хлора (0 — отсутствие, 1 — наличие).

Проведённый анализ показал, что при увеличении возраста на 1 год шанс развития доброкачественной дисплазии молочной железы увеличивался в 1,079 раза или на 7,9% (95% ДИ 1,049–1,110; p<0,001), работа в контакте с гидразином и его производными увеличивала шансы в 3,70 раза (95% ДИ 1,517–9,007; p=0,004), с неорганическими соединениями хлора — в 2,03 раза (95% ДИ 1,022–4,035; p=0,043). Пороговое значение оценок вероятности P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,175. Наличие прогнозировалось при значении оценок вероятности P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 71,4% и 71,9%, соответственно. Оценка вероятности P является статистически значимым предиктором развития доброкачественной дисплазии молочной железы (AUC = 0,788; 95% ДИ: 0,714–0,861, p<0,001).

Обсуждение. В настоящем исследовании проведён комплексный анализ распространённости гинекологических заболеваний среди 1738 женщин, с учётом профессиональной принадлежности и репродуктивного статуса. Полученные результаты демонстрируют значимое влияние профессиональных факторов на репродуктивное здоровье работниц электросетей, особенно у лаборантов химического анализа, подвергающихся комбинированному воздействию химических веществ и физических факторов. Выявленное более раннее наступление менопаузы (пороговый возраст 46 лет, AUC=0,971) у работниц этой группы по сравнению с машинистами котлов (52 года) и аппаратчиками химводоочистки (50 лет) может указывать на ускоренное истощение овариального резерва, что согласуется с данными о репродуктивных токсикантах, вызывающих гормональный дисбаланс. Более высокая распространённость дисфункции яичников (4,8%) и воспалительных заболеваний женских тазовых органов (12,7%) у лаборантов химического анализа в возрасте 30–39 лет подтверждает роль производственных химических веществ в нарушении эндокринной регуляции, как отмечено в исследованиях профессиональной обусловленности гинекологических заболеваний [14].

Полученные результаты согласуются с данными крупных эпидемиологических исследований. Метаанализ, опубликованный в авторитетном журнале, обобщил данные эпидемиологических исследований о связи между воздействием хлорорганических соединений и риском развития гормон-зависимых заболеваний. Проведённый анализ показал, что длительный контакт с хлорорганическими соединениями повышает шанс развития заболевания на 23% [15].

Повышенная частота воспалительных болезней женских тазовых органов (N70–N77) у лаборантов может быть следствием как прямого токсического действия химических агентов на слизистую оболочку, так и опосредованного эффекта через дисбиоз влагалища и хроническое системное воспаление. В клиническом исследовании у работниц, контактирующих с химическими веществами, распространённость воспалительных заболеваний в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе [16].

Выявленное в нашей работе смещение возраста менопаузы у лаборантов химического анализа по сравнению с машинистами котлов соответствует данным литературы, посвящённых связи между профессиональным воздействием химических веществ и развитием преждевременной недостаточности яичников [17].

Особого внимания заслуживает феномен «маскировки» пролиферативных эффектов ксенобиотиков в репродуктивном периоде с их последующей манифестацией в старшем возрасте (50 и более лет). У лаборантов химического анализа в общей выборке не было различий по распространённости лейомиомы матки и доброкачественной дисплазии молочной железы, однако в возрасте 50 лет и более эти показатели стали достоверно выше (р<0,05). После наступления менопаузы, когда уровень эндогенных эстрогенов резко падает, сохраняющиеся в тканях ксенобиотики или их метаболиты могут способствовать развитию миомы и дисплазии молочной железы [16, 18]. Построенная нами регрессионная модель показала, что воздействие гидразина и его производных, неорганических соединений хлора увеличивает риск доброкачественной дисплазии молочной железы в 3,7 и 2,03 раза соответственно. Проведённый поиск литературных данных показал, что в настоящее время нет работ, воспроизводящих точные риски для доброкачественной дисплазии молочной железы при воздействии гидразина и его производных и неорганических соединений хлора. Однако есть косвенные подтверждения механизма развития данного заболевания: гидразин и его производные и неорганические соединения хлора, как эндокринные дизрапторы и прооксиданты, усиливают пролиферацию в молочной железе через эстроген-подобное действие, оксидативный стресс и биотрансформацию ксенобиотиков, повышая риск доброкачественной дисплазии молочной железы [19, 20]

Таким образом, полученные данные обосновывают необходимость углублённого изучения состояния репродуктивной системы (оценка овариального резерва, УЗИ молочных желёз) у работниц, контактирующих с химическими веществами, особенно с гидразином и его производными и неорганическими соединениями хлора, и разработки целевых профилактических программ.

Выводы:

¹ Baguley T. Pseudo-R2 and related measures. Online supplement 4 to serious stats: a guide to advanced statistics for the behavioral sciences. 2012. https://clck.ru/3UvrzV

² Schober P., Boer C., Schwarte L.A. Correlation Coefficients: Appropriate Use and Interpretation. Anesth Analg. 2018; 126(5): 1763-1768. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000002864