Введение. Современная система здравоохранения функционирует в условиях беспрецедентного давления, характеризующегося высокой интенсивностью труда, эмоциональной напряжённостью и хроническим дефицитом ресурсов.

На работников здравоохранения может воздействовать комплекс неблагоприятных факторов рабочей среды и трудового процесса: биологический фактор, шум, вибрация, тяжесть и высокая напряжённость труда [1]. Дополнительную нагрузку создают режим работы с ночными дежурствами, непредсказуемость состояния здоровья пациентов и высокая ответственность за их жизнь [2]. Подобные условия требуют максимальной мобилизации функциональных резервов организма и нередко приводят к срыву адаптационных механизмов, способствуя развитию профессионально обусловленной патологии, в частности синдрома профессионального (эмоционального) выгорания [3].

На сегодняшний день профессиональное выгорание рассматривается как пролонгированный профессиональный стресс, формирующийся в условиях хронического функционального перенапряжения при напряжённости труда, относящейся к вредному классу 3.2–3.3 и завершающийся срывом адаптации [4, 5].

Синдром профессионального выгорания в современной научной литературе оценивается не только как проблема психологического состояния отдельного медицинского работника, но и как системный риск, ставящий под угрозу безопасность пациентов и качество оказываемой медицинской помощи. Поскольку в анализируемой литературе преобладают зарубежные источники, в настоящем обзоре используется терминология МКБ 11, согласно которой выгорание трактуется как синдром, обусловленный хроническим стрессом на рабочем месте, при котором механизмы адаптации оказались неэффективны [6]. Несмотря на то, что в российской медицинской практике пока применяется МКБ 10, обращение к критериям МКБ 11 методологически оправдано. Такой подход позволил корректно сопоставить клинические проявления синдрома с результатами актуальных зарубежных молекулярно-генетических исследований. Ключевыми проявлениями синдрома являются триада симптомов: чувство истощения, психологическая отстранённость от профессиональной деятельности и снижение профессиональной продуктивности [7].

Распространённость выгорания среди медицинских работников приобрела характер эпидемии. Показатели варьируют в широких пределах, особенно в условиях пандемии COVID-19, которая выступила мощным катализатором накопленного профессионального стресса. Данные систематических обзоров и мета-анализов подтверждают высокую распространённость синдрома: современные исследования показывают, что до 52% медицинских работников демонстрируют клинически значимый уровень выгорания. При этом показатели эмоционального истощения достигают 51% (95% CI: 42–61%), а деперсонализации — 52% (95% CI: 39–65%) [8]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии уровень профессионального выгорания достигает наибольших значений и коррелирует с повышенным риском медицинских ошибок и суицидальных идей [9].

Таким образом, синдром профессионального выгорания следует рассматривать как значимый независимый фактор риска, создающий непосредственную угрозу жизни и здоровью медицинских работников. Традиционные модели объясняли выгорание преимущественно факторами внешней среды: высокой рабочей нагрузкой, дефицитом сна, административным давлением и дисбалансом между затраченными усилиями и получаемым вознаграждением. Результаты мета-анализа подтверждают, что высокие требования к работе медицинских работников повышают риск развития синдрома выгорания (OR=3,14; 95% CI: 2,56–3,86), а низкая социальная поддержка усугубляет его (OR=2,04; 95% CI: 1,77–2,35) [10]. Однако данные модели не объясняют феномен индивидуальной вариабельности: почему в идентичных условиях профессионального стресса у одних медицинских работников развивается выраженная дезадаптация, а другие сохраняют высокую устойчивость к стрессу.

Объяснение данному феномену связано с биологической гетерогенностью популяции и находится в рамках концепции «дифференциальной восприимчивости» [11]. Согласно данной концепции, определённые генетические варианты могут повышать адаптационную пластичность индивида, обусловливая как повышенную уязвимость к негативным условиям среды, так и более высокую восприимчивость к профилактическим и лечебным мероприятиям. Таким образом, в современной биопсихосоциальной модели генетический профиль рассматривается в роли ключевого модератора влияния средовых факторов — как негативных, так и позитивных [12].

Цель обзора — провести анализ литературных данных генетических и эпигенетических механизмах формирования феномена профессионального и эмоционального выгорания у медицинских работников.

Материалы исследования. Поиск литературы по теме обзора выполнялся в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science с использованием ключевых слов и их комбинаций на английском и русском языках: «professional burnout», «resilience», «genetic polymorphism», «COMT», «BDNF», «HPA axis», «medical workers», «epigenetics», «occupational stress», «shift work».

В обзор включены статьи, опубликованные преимущественно в период 2015–2025 гг., что позволило сфокусировать внимание на современных достижениях в области генетики стрессоустойчивости. Для фундаментальных исследований хронологические рамки не ограничивались. Из анализа исключались тезисы конференций, диссертации. Настоящий обзор отражает современные взгляды на генетические и нейробиологические механизмы устойчивости к профессиональному стрессу у медицинских работников на основе анализа наиболее значимых и цитируемых работ в данной области.

Включённые в обзор исследования охватывают преимущественно врачей различных специальностей и средний медицинский персонал. Поскольку в генетических исследованиях младший медперсонал обычно не выделяется в отдельную группу, выводы настоящего обзора применимы в первую очередь к специалистам с высшим и средним образованием.

Производственные факторы риска и профессиональная обусловленность выгорания. Развитие синдрома профессионального выгорания невозможно рассматривать в отрыве от гигиенической оценки условий труда, которые выступают пусковым фактором реализации генетической предрасположенности. Результаты гигиенической оценки условий труда медицинских работников демонстрируют, что ведущим фактором является напряжённость трудового процесса, интенсивность которой соответствует вредному классу 2–3 степени [4].

Специфика профессиональных нагрузок определяет различия в рисках развития дезадаптации. Так, условия труда хирургов характеризуются не только выраженной напряжённостью, но и длительной вынужденной рабочей позой стоя (класс 3.2) [13]. Труд врачей-стоматологов также сопряжён с длительным пребыванием в неудобной позе, статическим напряжением мышц и тесным психоэмоциональным контактом с пациентами, что обусловливает высокий риск эмоционального истощения [14]. Работа врачей и фельдшеров скорой медицинской помощи осложняется разъездным характером, воздействием вибрации (класс 3.1) и шума (классы 3.1–3.2) [15]. Для сестринского персонала значительный вклад в развитие синдрома вносят физические перегрузки, сопровождающие процесс выхаживания тяжёлых больных [16]. По результатам эпидемиологических исследований, степень профессиональной обусловленности данного синдрома оценивается как высокая у хирургов: относительный риск RR=4,2; этиологическая доля EF=76,8% и работников станций скорой помощи: RR=4,3; EF=76,7% [17]. У врачей терапевтического профиля степень обусловленности классифицируется как средняя (RR=1,6; EF=41,0%) [18].

Биологические детерминанты синдрома выгорания. Генетические основы синдрома выгорания интегрируют психологические теории стресса с молекулярной биологией. Выгорание является пролонгированным процессом истощения адаптационных ресурсов в ответ на хронический стресс. Согласно концепции аллостатической нагрузки, при стойком напряжении системы, поддерживающие гомеостаз, изнашиваются. Генетические факторы определяют индивидуальный «резерв» устойчивости и порог перехода в дезадаптацию. Ключевыми системами, формирующими предрасположенность, являются:

Роль дофаминергической системы в патогенезе выгорания. Дофамин играет ключевую роль в регуляции исполнительных функций: память, внимание, переключение задач и системы внутреннего вознаграждения. Дисфункция дофаминергической системы лежит в основе ключевых симптомов выгорания, таких как снижение профессиональной эффективности, деперсонализация и утрата интереса к работе. Следовательно, для понимания генетической предрасположенности к развитию данного синдрома необходим анализ функционального состояния дофаминергических путей, нарушение которых ассоциировано с его основными клиническими проявлениями [19]. Индивидуальный профиль уязвимости к выгоранию формируется за счёт генетических вариаций в генах, контролирующих синтез, рецепцию и катаболизм дофамина, которые определяют как базовый тонус системы, так и её реактивность в ответ на стрессоры [20].

Дисфункция мезокортикального пути из вентральной области покрышки в префронтальную кору лежит в основе когнитивных нарушений при выгорании, таких как нарушения исполнительных функций, снижение концентрации и трудности принятия решений. Эти симптомы связаны со снижением дофаминергической передачи в префронтальной коре, что нарушает работу нейрональных сетей. Фермент катехол-О-метилтрансфераза (COMT) играет основную роль в регуляции дофаминергического тонуса префронтальной коры, где плотность дофаминовых транспортёров низка. Кодирующий его ген COMT является центральным в модуляции уровня дофамина в префронтальной коре, определяя индивидуальную уязвимость к когнитивному дефициту. Полиморфизм rs4680 (Val158Met) приводит к замене валина на метионин, что существенно изменяет активность фермента: генотип Val/Val обусловливает высокую активность COMT, быстрый катаболизм дофамина и его низкую синаптическую концентрацию в префронтальной коре, в то время как генотип Met/Met ассоциирован со значительно более низкой ферментативной активностью, замедленным катаболизмом и повышенным базальным уровнем дофамина. Плейотропный характер влияния данного полиморфизма на когнитивные функции и стресс-ответ объясняет его особую значимость у медицинских работников. Результаты исследования 2025 года среди студентов медицинского факультета выявили ассоциацию генотипа Met/Met с более высокой академической успеваемостью, что может объясняться оптимальным для когнитивных функций уровнем дофамина, способствующим работе рабочей памяти и концентрации внимания в условиях стандартного обучения [21]. Однако в условиях острого или травматического стресса (медицина катастроф, реанимация) носители аллеля Met демонстрируют повышенную уязвимость, включая замедленное угасание условно-рефлекторного страха и тревожность, поскольку избыток катехоламинов в лимбической системе усиливает консолидацию негативных эмоциональных воспоминаний [22].

В то же время, носители генотипа Val/Val характеризуются более высокой эмоциональной стабильностью и сниженной реактивностью на негативные стимулы. Это может служить защитой от эмоционального истощения, однако при хроническом стрессе способствует формированию деперсонализации. Результаты исследования демонстрируют, что носители Val-аллеля обладают более высокой устойчивостью к развитию стресс-индуцированных психических нарушений по сравнению с носителями Met-аллеля (χ²=5,02; p=0,025) [23].

Мезолимбический путь, соединяющий вентральную область покрышки с прилежащим ядром, формирует нейробиологический фундамент системы вознаграждения, мотивации и подкрепления поведения [19]. Данная дисфункция обусловливает ключевые проявления выгорания — снижение профессиональной эффективности и формирование деперсонализации. Данное состояние характеризуется утратой способности получать удовлетворение от результатов профессиональной деятельности, что соответствует концепции синдрома дефицита вознаграждения [24]. Чувствительность системы вознаграждения определяется эффективностью дофаминергической нейротрансмиссии в стриатуме, которая модулируется плотностью D2-рецепторов и функциональной активностью дофаминового транспортёра DAT, кодируемого геном SLC6A3.

Центральным звеном в регуляции мезолимбической дофаминергической системы является рецептор дофамина 2-го типа (DRD2). Снижение плотности D₂-рецепторов в стриатуме ассоциировано с полиморфизмом Taq1A (rs1800497), который локализован в соседнем гене киназы ANKK1, тесно сцепленном с локусом DRD2. Носительство минорного аллеля A1 (генотипы A1/A1 и A1/A2) приводит к снижению числа рецепторов на 30–40%, что вносит вклад в формирование фенотипа, соответствующего синдрому дефицита вознаграждения [25]. В условиях развития профессионального выгорания это создаёт генетическую предрасположенность к снижению способности получать удовлетворение от ежедневной профессиональной деятельности, что может способствовать поиску экстремальных стимулов или, напротив, вести к быстрому эмоциональному истощению [26].

Носительство данного полиморфизма расценивается как фактор риска развития выгорания, что подтверждено данными клинического исследования. Носители генотипа A1/A1 демонстрируют сниженную толерантность к нарушениям циркадных ритмов: в условиях сменной работы и высокого стресса риск развития нарушений сна значительно возрастает по сравнению с носителями более распространённого генотипа A2/A2 (OR=5,40; 95% CI: 2,89–10,11) [27]. Кроме того, данный генотип ассоциирован с повышенными показателями депрессии и алекситимии в условиях профессиональной изоляции, что затрудняет адаптацию к стрессу и субъективно осложняет осознание и вербальное выражение стрессовых переживаний [28].

Особое значение в модуляции стресс-реактивности медицинских работников имеет рецептор дофамина 4-го типа (DRD4), экспрессируемый в лимбических структурах и коре. Полиморфизм VNTR в экзоне 3 гена DRD4, в частности аллель 7R, традиционно ассоциирован с чертами поиска новизны и импульсивностью [29]. Однако недавние исследования выявили парадоксальный адаптивный эффект данного «аллеля риска» среди медицинских работников [30]. Среди врачей, работающих в условиях высокого стресса, например хирургов и анестезиологов, частота аллеля 7R была статистически значимо выше, чем у среднего медицинского персонала (OR=3,70; 95% CI: 1,44–9,52; p=0,0067). Авторы исследования выдвинули гипотезу, согласно которой условия высокоинтенсивного профессионального стресса обеспечивают носителям аллеля 7R возможность реализовать склонность к риску через такие профессиональные качества, как решительность и оперативность в клинической практике.

Особый интерес представляет ген SLC6A3 (DAT1), регулирующий обратный захват дофамина. Ключевым генетическим вариантом, влияющим на активность транспортёра, является полиморфизм числа тандемных повторов (VNTR) гена SLC6A3. Наиболее изученными в европейских и азиатских популяциях являются аллели 9R и 10R [31]. Результаты исследования, проведённые с использованием методов нейровизуализации (ПЭТ и ОФЭКТ) на здоровых добровольцах, показали, что носители аллеля 9R имеют более высокую плотность DAT в стриатуме — на 8,9% выше у гомозигот 9R/9R по сравнению с 10R/10R (F=6,25; p=0,014) [32]. Данная генетическая особенность формирует уязвимость к выгоранию, так как повышенная экспрессия транспортеров ведёт к ускоренному клиренсу нейромедиатора.

Роль серотонинергической системы в патогенезе выгорания. Серотонинергическая (5-HT) система играет ведущую роль в регуляции эмоционального состояния, стрессового ответа и циркадных ритмов. Дисфункция системы рассматривается как ключевое звено в патогенезе аффективных расстройств, фенотипически сходных с синдромом выгорания. Индивидуальная вариабельность серотонинергической системы определяется полиморфизмами генов, контролирующих синтез, рецепцию и обратный захват серотонина, что формирует дифференциальную уязвимость к профессиональному стрессу [33].

Объём синтеза серотонина в ЦНС ограничивается активностью фермента триптофангидроксилазы 2 (TPH2), кодируемой геном TPH2. Вариации в этом гене напрямую влияют на уровень нейромедиатора и, как следствие, на устойчивость к стрессу [34].

После высвобождения в синаптическую щель серотонин взаимодействует с различными подтипами рецепторов, среди которых ключевую роль в патогенезе выгорания играют 5-HT1A и 5-HT2A. 5-HT1A-рецептор, кодируемый геном HTR1A, представлен как пресинаптически (в качестве ауторецепторов в ядрах шва), так и постсинаптически — в структурах лимбической системы, таких как гиппокамп и миндалина, а также в коре головного мозга. Пресинаптические 5-HT1A-ауторецепторы выполняют функцию отрицательной обратной связи: при избытке серотонина в синаптической щели они ингибируют активность и дальнейшее высвобождение медиатора из нейронов ядер шва. Дисрегуляция данного механизма ассоциирована с нарушением стресс-реактивности и формированием дезадаптивных паттернов, что считается одним из основных звеньев в патогенезе выгорания [35].

Рецепторы 5-HT2A (кодируется геном HTR2A) локализуются преимущественно постсинаптически в коре головного мозга, регулируют возбудимость нейронов и играют важную роль в когнитивных функциях и архитектуре сна. Полиморфизм гена HTR2A rs6311 рассматриваются как предиктор нарушений сна при профессиональном стрессе [36]. В исследовании с участием 918 врачей была установлена статистически значимая связь между промоторным полиморфизмом rs6311 и качеством сна (OR=2,909; 95% CI: 1,697–4,986). По данным статистического анализа у врачей с генотипом GG в условиях высоких рабочих нагрузок риск нарушений сна был чрезвычайно высок (OR=13,40; 95% CI: 3,14–57,14) по сравнению с контрольной группой. Для носителей генотипов AA и AG риск повышался существенно меньше (OR=2,106; 95% ДИ: 1,278–3,471). Полученные данные указывают на то, что гомозиготность по аллелю G полиморфизма rs6311 является мощным генетическим предиктором повышенной уязвимости циркадных ритмов к воздействию профессионального стресса и ненормированного рабочего графика, что связано с патогенезом выгорания.

Инактивация серотонина осуществляется путём его обратного захвата пресинаптическим транспортёром (5‑HTT), кодируемым геном SLC6A4 [37]. Функциональная активность транспортёра регулируется полиморфизмом в промоторной области (5-HTTLPR), включающим инсерцию/делецию с образованием короткого (S) и длинного (L) аллелей. S-аллель ассоциирована со сниженной транскрипционной активностью гена и замедленным клиренсом серотонина из синаптической щели. В крупном проспективном когортном исследовании врачей-интернов (n=740) оценивали влияние полиморфизма 5-HTTLPR гена SLC6A4 на динамику депрессивной симптоматики в условиях интенсивного профессионального стресса. Было показано, что носительство низкофункционального S-аллеля является значимым предиктором дезадаптации. По сравнению с гомозиготами по высокоактивному аллелю, носители S-аллеля демонстрировали значительно более выраженный прирост депрессивных симптомов в ответ на стресс (χ² Вальда=8,2; p=0,004) [38].

Исследование полиморфизма rs6354 гена SLC6A4 (Cao et al., 2018) наглядно демонстрирует сложность генетической детерминации выгорания, подтверждая гипотезу дифференциальной восприимчивости. Данный однонуклеотидный полиморфизм является функциональным: он влияет на регуляцию экспрессии транспортера серотонина (5-HTT), модулируя эффективность синаптической передачи. В группе китайских медицинских работников многопрофильного стационара (n=376) ассоциации генотипа rs6354 с уровнем выгорания (MBI, опросник выгорания Маслач) не было выявлено. Однако статистически значимое влияние данного полиморфизма проявилось опосредованно, через взаимодействие «ген-среда». В группе с низким уровнем стресса носители G-аллеля демонстрировали более высокие уровни выгорания по сравнению с носителями гомозиготного генотипа TT (F=11,60; p<0,001). В то же время, в группе с высоким уровнем стресса картина была обратной — G-аллельные носители имели статистически значимо более низкий уровень выгорания (F=3,86; p=0,025). Полученные данные свидетельствуют о том, что носители генотипа TT обладают большей фенотипической пластичностью, проявляя повышенную восприимчивость как к негативным влияниям высокого стресса, так и к позитивным эффектам благоприятных условий [39].

Дисфункция системы BDNF при стрессе и синдроме эмоционального выгорания. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) является регулятором нейропластичности и адаптивных реакций мозга на стресс. Снижение его функциональной активности представляет собой патогенетический механизм, связывающий когнитивный дефицит с нарушениями эмоциональной регуляции и развитием синдрома выгорания [40]. У лиц с хроническим стрессом запускается каскад нейроэндокринных реакций, приводящих к подавлению синтеза BDNF. Данный механизм включает гиперактивацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и избыточную секрецию глюкокортикоидов. Кортизол, связываясь с глюкокортикоидными рецепторами в гиппокампе, подавляет транскрипцию гена BDNF [41].

Результаты исследования Onen Sertoz O. с соавт. (2008) показали, что у медицинских работников с синдромом эмоционального выгорания уровень сывороточного BDNF статистически значимо ниже (88,66±18,15 пг/мл), чем у лиц в контрольной группе (102,18±20,92 пг/мл; p=0,005). Уровень сывороточного BDNF отрицательно коррелировал с субшкалами MBI: «эмоциональное истощение» (r=–0,268, p=0,026) и «деперсонализация» (r=–0,333, p=0,005) и положительно — с «профессиональной эффективностью» (r=0,293, p=0,015) [42].

Наиболее значимым в патогенезе синдрома выгорания и стресса является однонуклеотидный полиморфизм rs6265 (Val66Met) гена BDNF, создающий генетическую предпосылку для снижения нейропластического резерва. Было установлено, что у студентов медицинского факультета (n=105) носительство полиморфизма Val66Met гена BDNF статистически значимо ассоциировано с уровнем стресса (p=0,010). Средние значения по шкале DASS-21 демонстрировали градиент риска: 10,6 баллов для генотипа Val/Val, 14,0 для Val/Met и 15,1 для Met/Met. Полученные данные демонстрируют роль генетического фактора в формировании группы риска развития синдрома выгорания на доклиническом этапе [43].

В другом исследовании, проведённом среди врачей и медицинских сестёр различных клинических отделений многопрофильного стационара (n=243), был продемонстрирован сложный характер взаимодействия между полиморфизмом Val66Met гена BDNF и хроническим стрессом [44]. Выявлена достоверная положительная связь между уровнем рабочего стресса и показателями депрессии по шкале SDS (r=0,554, p<0,001). В подгруппе медицинских работников с низким уровнем стресса носители гомозиготного генотипа Val/Val демонстрировали достоверно более высокие баллы депрессии по сравнению с носителями Met-аллеля (34,83±9,95 против 28,00±6,20; p=0,032). В подгруппах со средним и высоким уровнем стресса статистически значимых различий между генетическими подгруппами не обнаружено.

Полученные результаты соответствуют модели дифференциальной восприимчивости. В условиях хронического профессионального стресса генотип Val/Val гена BDNF выступает маркером пластичности, опосредующим чувствительность к средовым воздействиям. Его влияние характеризуется двойственной направленностью: при низком уровне стресса он ассоциирован с лучшим психологическим благополучием, однако в условиях хронического стресса это преимущество нивелируется, повышая риск дезадаптации. Таким образом, вклад полиморфизма Val66Met в развитие аффективных нарушений на фоне выгорания реализуется через механизм генно-средового взаимодействия.

Генетическая детерминация циркадных ритмов. Нарушение циркадных ритмов, обусловленное сменным графиком работы, является одним из звеньев в патогенезе профессионального выгорания у медицинских работников. Хронический десинхроноз действует синергично с психоэмоциональным стрессом, истощая адаптационные резервы организма [45]. В основе индивидуальных различий в устойчивости к стрессу и десинхронозу лежат молекулярные механизмы работы системы циркадных ритмов, ключевым регулятором которой является ген PERIOD3 (PER3). Фенотипические различия в регуляции сна и предрасположенность к выгоранию определяются полиморфизмом числа тандемных повторов (VNTR) в этом гене, что реализуется через различные патогенетические пути [46].

Носительство длинного аллеля (PER3⁵), ассоциированное с утренним хронотипом, коррелирует с высокой ригидностью циркадной системы. Для носителей гомозиготного генотипа PER3⁵/⁵ характерно нарушение адаптации к ночной работе, проявляющееся в патологическом уровне сонливости. Результаты исследования Drake с соавт. (2015) на выборке медицинских работников, постоянно работающих в ночные смены, продемонстрировали, что у носителей генотипа PER3⁵/⁵ дневная сонливость, оценённая с помощью теста множественного латентного сна (MSLT), достигала патологических значений: среднее время засыпания составило 3,5 мин против 10,4 мин у носителей PER3⁴/⁴ (p=0,003) [47]. Таким образом, смещение циркадной фазы, проявляющееся в более ранней секреции мелатонина (p=0,021), обусловливает патологическую сонливость и когнитивный дефицит в ночную смену, создавая предпосылки для профессиональных ошибок. Альтернативный механизм формирования уязвимости к выгоранию характерен для носителей короткого аллеля PER3⁴. Несмотря на большую пластичность циркадной фазы, для данной группы типичен низкоамплитудный циркадный профиль. В исследовании Cheng с соавт. (2018), проведённом среди персонала, работающего в постоянные ночные смены, было установлено, что пиковая концентрация мелатонина у носителей генотипа PER3⁴/⁴ на 40% ниже, чем у носителей аллеля PER3⁵ (7,9 пг/мл против 13,1 пг/мл) [48]. Сниженная амплитуда мелатонинового сигнала нарушает процессы восстановления, что предрасполагает к развитию постсменной инсомнии, повышенной чувствительности к стресс-индуцированным нарушениям сна и способствует накоплению эмоционального истощения.

Влияние полиморфизма гена PER3 на риск развития выгорания опосредовано факторами рабочей среды, что соответствует модели дифференциальной восприимчивости. В масштабном исследовании, охватившем когорту работников умственного труда и включавшем медицинский персонал, с использованием модели «Усилие-вознаграждение» (Effort-reward imbalance, ERI) было показано, что в условиях высокого стресса носители генотипов PER3⁴/⁵ и PER3⁵/⁵ демонстрируют значительно более высокий риск дезадаптации (OR=2,511; 95% CI: 1,635–3,855) по сравнению с группой низкого стресса [49].

Таким образом, генетические вариации могут модулировать индивидуальную траекторию развития выгорания у медицинских работников посредством двух механизмов: через циркадную ригидность и интрасомнические нарушения (аллель PER3⁵) или через сниженную амплитуду биоритмов и постсомнические расстройства (аллель PER3⁴).

Эпигенетическая архитектура выгорания. В отличие от постоянного генетического профиля, эпигенетические изменения представляют собой динамичный процесс, который модулируется под влиянием факторов внешней среды, формируя биологическую связь между хроническим стрессом и индивидуальными особенностями организма. Современные исследования выделяют несколько основных молекулярных мишеней эпигенетической модификации при выгорании.

Так, эпигенетические изменения промоторной области гена серотонинергической системы SLC6A4 могут вызывать усиление транскрипционной активности, что влечёт за собой ускоренный обратный захват серотонина и снижение его концентрации в синаптической щели. В когортном исследовании медицинских сестёр (n=49), работающих в сменном графике, было установлено, что в группе с высоким уровнем профессионального стресса наблюдается статистически значимое снижение уровня метилирования CpG-островков в промоторной области гена SLC6A4 (p<0,01) по сравнению с группой низкого стресса [50]. Авторы исследования предполагают, что данный механизм может изначально носить адаптивный характер: усиленный захват серотонина необходим для быстрой реакции в условиях острого стресса. Однако при хроническом профессиональном стрессе процесс приводит к истощению серотонинергической передачи и формированию депрессивной симптоматики, характерной для выгорания. При этом уровень рабочего стресса оказался более мощным предиктором метилирования, чем генетический полиморфизм 5-HTTLPR (p=0,038), что подчёркивает высокую пластичность эпигенома в ответ на средовые воздействия.

В период пандемии COVID-19 были идентифицированы специфические эпигенетические маркеры, связанные с профессиональным стрессом и синдромом выгорания у медицинского персонала. Ключевым механизмом их формирования выступает дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловленная изменениями в регуляции генов NR3C1 и CRHR1. В пилотном исследовании (Tabano с соавт., 2023) было показано, что у медицинских работников приёмного отделения уровень метилирования CRHR1 был статистически значимо выше по сравнению с работниками из «чистых» отделений (p<0,05) [51].

Гиперметилирование рассматривается как механизм подавления экспрессии гена — адаптивной попыткой организма снизить чувствительность к стрессу, однако в долгосрочной перспективе это может приводить к нарушению компенсаторных механизмов и развитию аффективных расстройств.  У врачей и медицинских сестёр отделений неотложной помощи и терапии, работавших в условиях красной зоны, было установлено гиперметилирование гена DRD2 (p=0,03), ассоциированное со снижением экспрессии и плотности дофаминовых D₂-рецепторов, по сравнению с сотрудниками лабораторий и патологоанатомических отделений. Патогенетически данное изменение может быть связано с утратой способности получать удовлетворение от работы и общим снижением мотивации [51].

Патогенез профессионального выгорания сегодня изучается не только на уровне кодирующих генов, но и через призму регуляторных элементов генома, таких как циркулирующие микроРНК (miRNA) и эндогенные ретровирусы (HERV).

МикроРНК представляют собой стабильные регуляторные молекулы, уровень которых в плазме крови является чувствительным индикатором функционального состояние организма [52]. В рамках крупного международного исследования медицинских работников был проведён анализ экспрессии кандидатных miRNA [53]. У работающих в  ночные смены была выявлена тенденция к повышению уровня специфических маркеров: miR-21-5p (коэффициент регрессии β=0,38; 95% CI: 0,11–0,87), ассоциированного с системным воспалением и окислительным стрессом, и miR-107 (коэффициент регрессии β=0,36; 95% CI: 0,13–0,84), участвующего в регуляции циркадных генов и метаболизме глюкозы.

Особую клиническую значимость представляет miR‑34a, который выступает ключевым молекулярным звеном, связывающим хронический стресс с развитием инсулинорезистентности. По результатам исследования стресс-индуцированная гиперэкспрессия miR-34a в адипоцитах висцеральной жировой ткани напрямую блокирует инсулиновый сигнальный каскад через ось SIRT1‑PTP1B [54].

Таким образом, дисрегуляция микроРНК может рассматриваться как фундаментальный патогенетический компонент, объединяющий воздействие хронического профессионального стресса и циркадного десинхроноза в единый механизм развития системной инсулинорезистентности, что может иметь прогностическое значение для оценки кардиометаболического риска у медицинских работников.

Эндогенные ретровирусы (HERV) представляют собой фрагменты вирусной ДНК, интегрированные в геном человека и в норме находящиеся в транскрипционно неактивном состоянии благодаря механизмам эпигенетического подавления [55].

Результаты поперечного исследования выборки соматически здоровых медицинских сестёр (n=94) продемонстрировали статистически значимую ассоциацию между сменной работой и уровнем метилирования ретровирусных элементов HERV-L (p=0,0377), HERV-P (p=0,0140) и ERVFRD-1 (p=0,0274), по сравнению с персоналом, работающим исключительно в дневное время [56]. Кроме того, установлена положительная корреляция между гипометилированием HERV и повышением уровня белка NLRP3 (p=0,0379) — ключевого компонента инфламмасомы, запускающего каскад воспалительных реакций. Таким образом, хронический стресс способен нарушать эпигенетический контроль и вызывать патологическую реактивацию HERV, который, в свою очередь, выступает триггером развития неинфекционного воспалительного процесса у медицинских работников.

Ограничения исследований и перспективы внедрения персонализированного подхода. Проведённый анализ позволяет выделить несколько фундаментальных ограничений, которые затрудняют интерпретацию существующих данных и создание единой картины генетической детерминации синдрома профессионального выгорания. Несмотря на накопленный эмпирический материал, интерпретация результатов генетических исследований сопряжена со значительными методологическими трудностями. Подавляющее большинство работ, опубликованных до настоящего времени, основываются на подходе «генов-кандидатов». Основываясь на априорно известных генах дофаминергической, серотонинергической систем и нейротрофических факторов, данный метод позволил выделить ключевые биологические пути. В то же время, психологические фенотипы, к которым относится синдром выгорания, формируются под влиянием множества генетических вариантов с малым размером эффекта. Исследования «генов-кандидатов», часто выполненные на небольших выборках, не обладают достаточной статистической мощностью для надёжного обнаружения полигенных эффектов, что приводит к низкой воспроизводимости результатов [57].

На сегодняшний день отсутствуют исследования синдрома профессионального выгорания у медицинских работников, выполненных методом полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Существующие GWAS исследования фокусируются либо на фенотипах депрессии в общей популяции, либо на неспецифичных фенотипах синдрома выгорания, не отражающих особенности труда медицинских работников. Проведение GWAS представляет значительную сложность из-за необходимости больших выборок (n>10 000) для достижения статистической мощности. Однако именно такой подход позволил бы преодолеть ограничения метода «генов-кандидатов» и выявить новые, ранее неизвестные биологические мишени синдрома выгорания, которые невозможно предсказать, исходя из текущих нейробиологических теорий.

Существенным ограничением проанализированных исследований является недостаточная стратификация выборок: во многих работах «медицинские работники» рассматривались как однородная группа без разделения на врачей, средний и младший медицинский персонал, а также без учета профиля учреждения стационарного или амбулаторного звена. Зачастую игнорировались продолжительность смен и конкретный график труда. Между тем, как было показано, именно сменный характер работы и ночные дежурства выступают наиболее значимыми триггерами реализации биологической уязвимости, что обусловливает необходимость их обязательного учёта в будущих исследованиях [47, 48, 53, 56].

Методологическим ограничением является отсутствие единых диагностических критериев. В исследованиях использовали различные опросники (MBI, CBI, OLBI), основанные на разных теоретических моделях [58]. В результате под термином «выгорание» изучали различные проявления синдрома — от эмоционального истощения до физической усталости. Это обусловливает противоречивость результатов, поскольку генетические ассоциации, выявленные для одного компонента синдрома, могут не воспроизводиться для другого.

Большая часть исследований в данной области выполнена с использованием кросс-секционного дизайна, ограничивающего возможность установления причинно-следственных связей, что особенно важно при интерпретации некоторых биологических показателей, таких как эпигенетические модификации и уровень экспрессии микроРНК. В рамках подобных исследований невозможно определить, предшествуют ли выявленные биологические изменения развитию синдрома выгорания или являются его следствием. Необходимы лонгитюдные исследования с проспективнным мониторингом психобиологического статуса медицинских работников на протяжении всей карьеры. Такой подход позволит надёжно дифференцировать врождённую генетическую и эпигенетическую предрасположенность от приобретённых нарушений в ходе многолетней работы под воздействием хронического стресса.

Перспективным направлением является изучение генетических основ стрессоустойчивости, что позволило бы объяснить сохранение профессионального долголетия и психологического благополучия у части медицинских работников в условиях хронического стресса. Основное внимание в этой связи следует уделить исследованиям генетических полиморфизмов, связанных с эффективным преодолением стресса, быстрым восстановлением и устойчивостью к накоплению психотравмирующего опыта. В связи с этим ключевыми мишенями могут выступить окситоциновая и эндоканнабиноидная системы. Функциональный полиморфизм rs53576 гена рецептора окситоцина (OXTR) модулирует индивидуальную чувствительность к социальной поддержке и способность использовать коммуникацию в коллективе как фактора, защищающего от эмоционального истощения [59]. Эндоканнабиноидная система (гены CNR1, FAAH) регулирует процесс угасания негативных воспоминаний. Генетические варианты, обусловливающие повышенный тонус этой системы (rs324420 в гене FAAH), могут обеспечивать устойчивость к кумуляции психотравмирующего опыта [60].

Внедрение данных, полученных молекулярно-генетическими методами, в клиническую практику позволяет перейти от общих профилактических мер к персонализированному подходу. Приоритетным направлением является оптимизация режимов работы с учётом биологических ритмов. Генотипирование генов циркадных ритмов позволяет научно обосновать индивидуальные графики дежурств, что могло бы снизить риск врачебных ошибок и развития синдрома выгорания.

Следующим направлением является индивидуализация профилактики психологической дезадаптации на основе генетического скрининга, позволяющего выявить работников группы риска с повышенной восприимчивостью нервной системы к стрессу. Согласно результатам исследований данная группа медицинских работников демонстрирует наиболее выраженный ответ на программы психологической поддержки, что позволило бы оптимизировать распределение профилактических ресурсов [9].

Ещё одним направлением является предиктивный биомониторинг с использованием динамических эпигенетических маркеров, таких как уровень метилирования ДНК и экспрессия специфических микроРНК. Интеграция данного подхода в систему периодических медицинских осмотров позволила бы объективно оценивать уровень кумулятивного профессионального стресса и выявлять доклиническую стадию дезадаптации у медицинских работников.

Заключение. Проведённый анализ литературы демонстрирует, что этиология синдрома эмоционального выгорания у медицинских работников выходит за рамки воздействия исключительно внешних стрессоров и должна рассматриваться через призму биопсихосоциальной модели. Генетическая архитектура выгорания формируется сложным взаимодействием полиморфизмов в системах регуляции нейротрансмиссии, нейропластичности и циркадных ритмов. Данные генетические детерминанты определяют индивидуальную траекторию стресс-реактивности согласно концепции «дифференциальной восприимчивости», модулируя устойчивость к высоким нагрузкам и сменному графику.

Высокую значимость приобретают выявленные эпигенетические механизмы и изменения профиля микроРНК, которые связывают хронический стресс с патофизиологическими изменениями и могут служить динамическими биомаркерами дезадаптации. Перспективы решения проблемы лежат в плоскости персонализированной медицины труда: использовании генетических данных для оптимизации графиков сменной работы и внедрении предиктивного биомониторинга. Для клинической валидации молекулярно-генетических маркеров требуется переход от подхода «генов-кандидатов» к масштабным лонгитюдным исследованиям с применением полногеномного поиска ассоциаций, что позволит разработать научно обоснованные стратегии сохранения здоровья и поддержания профессионального долголетия медицинских работников.