Введение. Вибрационная болезнь (ВБ) — профессиональное заболевание, отличающееся медленным развитием, полиморфностью клинической симптоматики и прогредиентностью течения. Несмотря на совершенствование технологических процессов, внедрение робототехники и искусственного интеллекта, продолжает сохраняться высокий уровень заболеваемости, обусловленный воздействием вибрации, нанося значимые социально-экономические потери. В основе формирования и течения ВБ лежат довольно сложные механизмы нейрогуморальных и нервно-рефлекторных взаимодействий, способствующие поражению периферических и центральных отделов нервной системы. При этом вовлекаются спинномозговые, таламические, корковые центры вибрационной чувствительности, гипоталамус, а также имеет место нарушение всех видов обмена веществ и когнитивной функции мозга [1]. В современной литературе появляется все больше данных, подтверждающих роль нейровоспаления в патогенезе ВБ. Механизм нейровоспаления универсален и характеризуется преимущественно активацией глиальных клеток, выполняя как саногенетическую функцию, направленную на восстановление функций мозга, так и патогенетическую, способствуя гибели нервных клеток. В зависимости от ряда внешних и внутренних факторов в ряде случаев при ВБ формируется устойчивое функционирование регуляторных систем организма на «новом» уровне, а в отдельных случаях развиваются патологические процессы. Открытым остаётся вопрос, что способствует превалированию патогенетических факторов над саногенетическими. В этой связи проблема конкретизации вопросов патогенеза ВБ приобретает медицинскую и социальную значимость и является необходимой основой для разработки и обоснования критериев ранней и дифференциальной диагностики различных поражений нервной системы [2–4]. Основой персонифицированных предиктивных методов диагностики и лечения, основанных «на интегрированном, координированном и индивидуальном для каждого пациента подходе к анализу возникновения и течения заболевания», является определение биомаркеров заболеваний [5]. Несмотря на широкое использование их при многих заболеваниях, до настоящего времени нет единой точки зрения по их диагностической и клинической значимости. Актуализация современных сведений по потенциальным информативным и доступным критериям нейровоспаления приобретает большую значимость. Тем более, что ранние формы профессиональных поражений нервной системы у работающих продолжают оставаться клинически незаметными и схожи с неврологическими расстройствами не профессиональной этиологии.

Цель исследования — систематизация и анализ результатов многолетних исследований, посвящённых проблеме изучения нейроиммунохимических механизмов, лежащих в основе формирования и развития вибрационной болезни для обоснования информативных маркеров ранней и дифференциальной диагностики.

Материалы и методы. Проведено обобщение научных материалов, полученных на основе многолетних исследований нейроиммунохимического статуса работающих в контакте с вибрацией. В клинических и экспедиционных условиях обследованы рабочие, подвергающиеся воздействию вибрации без признаков нарушений здоровья; работники с ранними признаками нарушений здоровья (после явного проявления полинейропатии верхних и нижних конечностей); пациенты с ВБ, сформировавшейся при воздействии локальной вибрации и комбинированном воздействии общей и локальной вибрации, а также лица с ВБ в постконтактном периоде. Все пациенты с ВБ обследованы при поступлении в клинику и были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей профессиональной нейросенсорной тугоухости (НСТ), когнитивных нарушений (КН), артериальной гипертензии (АГ), а также вида воздействующей вибрации. Диагноз профессионального заболевания и наличие коморбидной патологии установлены в клинике института врачами-профпатологами в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). В каждом исследовании проведено сопоставление полученных результатов с группами сравнения, представленными здоровыми мужчинами, сопоставимыми по возрасту, которые по специфике профессиональной деятельности не подвергались воздействию вибрации.

Методом иммуноферментного анализа определяли показатели цитокинового профиля (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, TNF-α, INF-γ), концентрации нейротрофинов (дофамина, белков S100β, ОБМ, BDNF, GFAP), гормонов (кортизола, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), пролактина, свободного трийодтиронина (св. Т3), свободного тироксина (св. Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), белков теплового шока (HSP 27 и HSP 70). Оценивали в сыворотке крови содержание нейрональных антител (АТ) класса IgG к белкам: S-100, GFAP (глиальному кислому белку), ОБМ (основному белку миелина), NF-200 (нейрофиламентному протеину), В-зав. Са-каналу (вольтажзависимому Са-каналу), Ach-R (ацетилхолиновым), Gly-R (глутаматным), ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), DA-R (дофаминовым), Ser-R (серотониновым), М-ОR (М-опиатным), B-end (б-эндорфиновым) рецепторам. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивали с помощью метода непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии, с использованием моноклональных антител определяли субпоппуляционный состав лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD95).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA 10.0". Использовали метод главных компонент (МГК), который работает при помощи прямых и обратных корреляционных связей, при этом происходит выделение главных компонент в определённой последовательности [6].

Результаты и обсуждение. Результаты многолетних исследований подтверждают факт того, что производственная вибрация является хроническим стрессогенным фактором, способствующим формированию в организме человека разнообразных изменений и повреждений. Пусковым звеном развития последних является сенсорный конфликт в ЦНС, в результате которого генерируются стимулы, приводящие к формированию неадекватной ответной реакции со стороны многочисленных органов и систем (нервной, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, эндокринной) организма [7]. Иммунная система одна из первых реагирует на любые воздействия факторов внешней и внутренней среды, являясь важнейшей составляющей в комплексе компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивая адаптацию организма в целом. Исходный фон иммунореактивности организма является одним из главных факторов риска нарушений профессионального здоровья работающих, предрасполагающий к развитию той или иной иммунообусловленной патологии. В наших исследованиях показано, что у здоровых работающих в контакте с производственной вибрацией выявлены изменения адаптационного характера в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. Формирование и развитие ВБ сопровождалось несостоятельностью функционирования иммунокомпетентных клеток. Продолжительное угнетение иммунной системы под действием вибрации приводит к постепенному накоплению клеток нервной, костно-хрящевой тканей со структурными изменениями, на которые начинают усиленно вырабатываться АТ. Нарушение процессов активации лимфоцитов у пациентов с ВБ, обусловленной комбинированным воздействием локальной и общей вибрации, характеризуется увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней (CD25+) и поздней (CD95+) стадий активации, а у лиц с ВБ от воздействия локальной вибрации обнаружено снижение CD25+-лимфоцитов. Активированные аутоиммунные Т-лимфоциты, циркулирующие в периферической крови, при нарушении гематоэнцефалического барьера поступают в ЦНС и могут быть реактивированы антиген-представляющими клетками. В результате реактивации клетки продуцируют цитокины, активирующие другие клетки как иммунной (CD8+, CD16+, В-лимфоциты), так и нервной (клетки глии, астроциты) систем. Сформировавшаяся иммуновоспалительная реакция при ВБ (имеющая кроме общих закономерностей отличительные особенности) способствует повреждению задействованных специализированных структур нервной ткани и является причиной возникновения неврологических синдромов. При нейровоспалении цитокины проникая в мозг, начинают выполнять иные, не иммунологические функции. С нарастанием тяжести патологического процесса отмечается усугубление дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов.

Различия в изменениях цитокинового профиля у высокостажированных рабочих без признаков нарушений здоровья и пациентов с ВБ позволили обосновать наиболее информативные показатели (TNFα, белок S-100β) донозологических изменений, которые могут повысить точность диагностики при постановке диагноза и быть использованы при проведении периодических медицинских осмотров [8]. Особенности в цитокиновом профиле в зависимости от этиогенеза ВБ характеризуются более выраженной гиперактивацией провоспалительных реакций (усилением продукции IL-1β, IL-8, TNF-α, INFγ) у пациентов с ВБ, сформировавшейся от комбинированного воздействия общей и локальной вибрации, относительно лиц с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации. Сопоставление цитокинового профиля с таковым у пациентов с другими профессиональными заболеваниями нервной системы, например, нейросенсорной тугоухости, сформировавшейся при воздействии шума, позволило зарегистрировать идентичную направленность реакций. Напротив, у лиц с хронической ртутной интоксикацией (ХРИ) установлено угнетение продукции про- и антивоспалительных цитокинов. Важно отметить, что как снижение, так и повышение цитокинов имеет диагностическое значение. При нейровоспалении одна и та же клетка плавно может переходить от «провоспалительного» к «противовоспалительному» фенотипу. Дисбаланс цитокинового профиля при ВБ способен выступать фактором, отягощающим течение болезни. Изменения в содержании сывороточных концентраций цитокинов могут являться дополнительной оценкой состояния пациента.

В диагностике заболеваний нервной системы в последние годы широко используют такие биомаркеры нейровоспаления, как нейроспецифические белки. Развитие состояний, протекающих с повреждением нервной ткани, сопровождается выходом их из повреждённых клеток ЦНС в интерстициальное пространство и далее в кровь. Нейротрофины принимают непосредственное участие в адаптации организма к различным факторам внешней среды путём изменения метаболизма, оксидативного статуса, апоптоза, морфогенетических процессов, а также регуляторной перестройки взаимоотношений нервной системы и иммунной системы [9]. Способность нейротрофинов увеличивать выживаемость нервных клеток, позволяет рассматривать их в качестве эндогенных нейропротекторов [10], которые осуществляют свои функции как в пределах одной клеточной популяции, так и циркулируя с током крови в организме [11]. Возрастание уровней нейротрофических факторов (BDNF и CNTF) у стажированных рабочих без признаков нарушения здоровья от воздействия вибрации может свидетельствовать о протективном их действии, включении компенсаторно-защитных механизмов. Высокие концентрации нейротрофинов у лиц с патологией свидетельствуют о происходящих нейродеструктивных процессах в нервной ткани. У лиц с ВБ при комбинированном воздействии локальной и общей вибрации отмечено увеличение в сыворотке крови концентраций BDNF, белка S100β и ОБМ, а при воздействии локальной вибрации зарегистрировано только повышение ОБМ [12]. Полученные результаты подтверждаются результатами клинических, нейрофизиологических обследований этих пациентов, свидетельствующих о более выраженных изменениях в центральных и периферических отделах нервной системы у лиц с ВБ, индуцированной комбинированным воздействием локальной и общей вибрации, в отличие от ВБ, обусловленной локальной вибрацией, у которых нарушения преимущественно связаны с периферической нервной системой.

Следует отметить, что белок S100 обеспечивает нормальное функционирование всех систем головного мозга, является наиболее специфичным для астроцитарной глии, маркером повреждений глиальных клеток мозга и повышения проницаемости ГЭБ. Вместе с тем Lopresti A.L. et al. на основании выявленной корреляционной зависимости между сывороточной концентрацией белка и уровнем его в ЦНС белок S100 рассматривается как показатель эффективности лечения [13]. ОБМ является маркером повреждения глиальных клеток, локализующихся в ЦНС и участвующих в миелинизации аксонов ЦНС [14].

Широким спектром функциональных свойств обладает и BDNF, который участвует в развитии и сохранении нейронов мозга, включая сенсорные нейроны, дофаминергические нейроны чёрной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, гиппокампа, ганглиев сетчатки.

Параллельно у пациентов с ВБ зарегистрировано повышение сывороточных концентраций дофамина, который обладает самостоятельной регуляторной активностью в ЦНС и играет важную роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям. Дисбаланс в дофаминергической трансмиссии может являться ключевой характеристикой неврологических расстройств. Открытие эндогенного дофамина в лимфоцитах периферической крови, а также факт того, что дофаминовые рецепторы находятся как на клетках врождённого, так и приобретённого (адаптивного) иммунного ответа, являются подтверждением взаимоотношений между периферической иммунной системой, нейровоспалением и нейродегенерацией. Учитывая, что экспрессия кодирующих генов дофамина меняется не только в нейронах ЦHC, но и в периферических иммунокомпетентных клетках, последние также могут выступать в качестве маркеров нарушений дофаминергической нейротрансмиссии при воздействии неблагоприятных факторов [15]. Это позволяет по-новому подойти к изучению патогенеза различных расстройств нервной системы, в том числе ВБ. Определение уровней нейроспецифических факторов способствует ранней диагностике, так как значимые изменения их концентрации часто происходят раньше, чем те повреждения, которые можно выявить методами инструментального обследования [12].

Определённый интерес во всем мире представляют исследования, направленные на определение сывороточных концентраций АТ к антигенам нервной ткани, поскольку их можно обнаружить раньше, чем появились какие-либо признаки болезни. У пациентов с ВБ установлено статистически значимое возрастание АТ к белкам S-100, ОБМ, M-OR, GFAP, NF-200, B-зав. Са-каналу, ГАМК-Р, Ser-R, Ach-R, Gly-R, DA-R, B-end. относительно группы сравнения. При сопоставлении с профессиональными заболеваниями нервной системы другой этиологии (НСТ, обусловленной воздействием шумового фактора и ХРИ) выявлены как общие закономерности, так и различия в их содержании. Важную роль в формировании и развитии ВБ играют механизмы цитокиновой регуляции аутоиммунного ответа, о чем свидетельствуют особенности нейроиммунных взаимоотношений в зависимости от степени выраженности патологического процесса. У стажированных рабочих без признаков нарушений здоровья от воздействия вибрации выявлены положительные корреляции между IL-1β и ауто-АТ к Аch-R; IL-8 и ауто-АТ к S-100 и к GFAP; IL-10 и ауто-АТ к Ser-R, ГАМК-Р, В-зав. Ca-каналу, а у пациентов с ВБ — отрицательные корреляции между IL-10 и АТ к ГАМК-Р, что свидетельствует о различиях в характере нейроиммунных взаимоотношений у стажированных рабочих с доклиническими признаками нарушений здоровья от воздействия вибрации и пациентов с ВБ. Результатом этого взаимодействия является инициация или регуляция аутоиммунных реакций, выполняющих как защитные функции (в ранние сроки развития заболевания), так и участие в патогенезе ВБ.

ВБ довольно часто сопровождается такими заболеваниями как нейросенсорная тугоухость (НСТ), когнитивные расстройства (КН), артериальная гипертензия (АГ), которые усугубляют течение патологических процессов за счёт более выраженного дисбаланса как в цитокиновом профиле, так и в нейромедиаторном обмене.

Важную роль аутоиммунных реакций в патогенезе ВБ доказывают взаимоотношения сывороточных концентраций нейрональных АТ и показателей соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП), характеризующих состояние центральных проводящих путей. Подтверждением того являются корреляционные зависимости между уровнем АТ к белкам: NF-200, ОБМ, S-100, GFAP, Б2ГП, Ser-R, ДНК, В-зав. Ca-каналу, Gly-R и изменением показателей ССВП. А также, между АТ к белкам: ОБМ, GFAP, ДНК, Ser -R, S-100, ГАМК-Р, DA-R, Gly-R, Аch-R и скоростью проведения импульсов по аксонам различных структур нервной системы. Установленные зависимости подтверждают важную роль нарушений нейромедиаторного обмена и процессов демиелинизации в патогенезе ВБ.

У пациентов с ВБ в большинстве случаев регистрируется повышенный уровень постоянных потенциалов (УПП) головного мозга, интегрально отражающий мембранные потенциалы нейронов, глии и гематоэнцефалического барьера. Показано, что нарушения цитокинового профиля и изменения в фенотипическом составе лимфоцитов сопряжены с УПП головного мозга. Взаиморегуляция иммунной и нервной систем обусловливает риск нарушений в одной из них, при изменении в другой. Подтверждением могут являться установленные корреляционные взаимосвязи между повышенными УПП в лобных, центральном, правом и левом, центральном корковом, правом-левом теменном отделах головного мозга и повышением количества иммунокомпетентных клеток (CD3+, CD4+, CD8+, CD95+) и провоспалительного IL-8. При этом снижение количества CD20+ клеток и INF-γ сопровождалось повышением уровней УПП в правом и левом височных, левом теменном отведениях. При комбинированном воздействии локальной и общей вибрации, у пациентов с ВБ, высокие уровни постоянного потенциала в лобных (правой и левой гемисферы), височном и центральном отделах правого полушария головного мозга сопровождались выраженной гиперпродукцией IL-8 и IL-4. Нарастание уровней IL-2 ассоциировано с возрастанием УПП в задних отделах головного мозга. Полученные результаты, возможно, свидетельствуют о топографической значимости указанных корковых зон в активации нейровоспалительного процесса при ВБ [16]. Нарушение адекватной работы механизмов цитокиновой регуляции находится в прямой зависимости от усиления нейроэнергообмена. Однако, участие дублирующих факторов регуляции в нейроиммунных процессах, ограничивает риск развития нарушений, компенсируя недостаточность или гиперпродукцию одних регуляторов за счёт соответствующих изменений других. В этой связи важно своевременно распознать переход эустресса в дистресс на уровне взаимодействия центральной и иммунной систем у пациентов с ВБ. УПП, являясь интегральным показателем энергетического состояния головного мозга, отражает не только нейрофизиологические изменения, которые поддерживают церебральный гомеостаз, но и взаимообусловленность с комплексом иммунохимических показателей, что показано в наших исследованиях и согласуется с данными литературы [17]. Установленные зависимости могут свидетельствовать о том, что формирование вибрационной патологии сопровождается как сдвигами периферического клеточного иммунитета, так и нарушениями гомеостатической устойчивости межцентральных отношений в коре больших полушарий. Доказательством и подтверждением патогенетической роли цитокинов в развитии нарушений проводящих структур нервной системы при ВБ могут служить значимые корреляционные зависимости между цитокинами (IL-8, IL-4 и TNF-α) и отдельными электронейромиографическими показателями (скоростью проведения импульса в дистальных отделах срединного, локтевого и большеберцового нервов), а также, корреляционные взаимосвязи между сывороточными уровнями АТ к регуляторным белкам нервной ткани (ОБМ, S-100), нейромедиаторам (Ach-R, DA-R, Gly-R, ГАМК-Р) и показателями, характеризующими состояние периферической нервной системы (скорость проведения импульса в дистальном отделе срединного нерва, по локтевому нерву на отрезке локтевой сгиб — нижняя треть плеча, в дистальном отделе нервного ствола большеберцового нерва; временем резидуальной латентности локтевого нерва). Важно отметить, что после прекращения контакта с вибрацией длительное время сохраняется низкий порог толерантности к стрессу, нарушение эмоционального реагирования, сохраняются изменения биоэлектрической активности головного мозга и демиелинизирующие изменения периферических нервов не только верхних, но и нижних конечностей. Со стороны иммунной системы в постконтактном периоде сохраняется дисбаланс цитокинового профиля, изменение сывороточных концентраций белка S-100β и АТ к нему, являющихся маркерами происходящих событий в нервной ткани [18]. Полученные результаты согласуются с данными, свидетельствующими о том, что при хроническом нейровоспалении, микроглия, в течение длительного времени, остаётся в активированном состоянии, секретируя факторы, способствующие нейродегенерации [4].

Заслуживает внимания и факт снижения показателей, характеризующих аналитико-синтетическое, понятийное мышление, кратковременную (слухоречевую), долговременную, оперативную зрительную память, динамический и конструктивный праксис, зрительный гнозис, импрессивную речь, сопровождающийся гиперпродукцией IL-8 и IFN-γ. При этом усиление выработки противовоспалительного IL-4 находилось в прямой зависимости от показателей понятийного мышления и пальцевого гнозиса. Выше сказанное может характеризовать и подтверждать, что активация нейровоспалительного процесса может являться важной детерминантой когнитивного снижения.

Современные исследования рассматривают возможность использования гормонов в качестве маркеров нейровоспаления. Ведущими, из которых являются глюкокортикоиды, способствующие снижению продукции провоспалительных интерлейкинов, восстановлению проницаемости гематоэцефалического барьера и нормализации воспалительных реакций [19]. Важная роль в патогенезе ВБ отводится нейроиммуногормональным регуляторным взаимоотношениям. Изменения показателей, характеризующие состояние эндокринной, иммунной и нервной систем, взаимосвязаны и отражают степень выраженности патологического процесса. У здоровых стажированных рабочих без признаков нарушения здоровья усиление выработки CNTF, обладающего протективными свойствами, сопряжено с увеличением концентрации ТТГ, а нарастание уровня IgG – с ростом сывороточной концентрации АКТГ. Вместе с тем повышение белка S-100β сопровождалось снижением концентрации Т4. В свою очередь повышение антивоспалительного IL-4 – с возрастанием содержания Т3 может свидетельствовать о дисбалансе основных регуляторных систем. Взаимосвязь эндокринной, нервной и иммунной систем можно представить следующим образом. На ранних стадиях иммунокомпроментации происходит активация периферических мононуклеарных клеток с выбросом провоспалительных цитокинов (IL–1β, TNF-α). Следует отметить, что IL–1β, TNF-α одними из первых реагируют на воздействие вибрации. Далее, проникая в кровь через гематоэнцефалический барьер, цитокины инициируют выработку глюкокортикоидов, последние в свою очередь угнетают иммунную систему. Возможно, в нашем случае, степень выраженности патологического процесса при развитии ВБ определяется степенью соотношения влияния регулируемых структур и, в частности, влиянием иммунной системы на нервную.

Компенсаторным механизмом реакции организма на самые разнообразные факторы стресса является активация экспрессии белков теплового шока (HSP). У лиц с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, зарегистрировано снижение HSP70, что может свидетельствовать о накоплении его внутри клетки и защите структурной целостности белков в повреждённой клетке. При этом установлена сопряжённость количества субпоппуляций Т- и В- лимфоцитов с внеклеточной концентрацией HSP, а также снижение HSP70 сопровождалось возрастанием провоспалительного IL-1β и снижением антивоспалительного IL-10. Установленные взаимоотношения свидетельствуют о вовлеченности HSP70 в иммуновоспалительные процессы при ВБ и согласуются другими авторами [20]. При комбинированном воздействии локальной и общей вибрации, у пациентов с ВБ обнаружены высокие уровни HSP27, свидетельствующие, вероятно, о прямом повреждении клеток, что способствует высвобождению и выходу белков во внеклеточное пространство. Совокупность полученных результатов и данных литературы подтверждает роль HSP27 и HSP70 в регуляции иммунного ответа и позволяет расценивать их в качестве маркеров клеточных и тканевых повреждений при хроническом течении болезни. Вместе с тем, учитывая, что экспрессия белков теплового шока также может усиливаться при многих других повреждениях ЦНС, поэтому в качестве специфичных биомаркеров нейровоспаления при профессиональных заболеваниях нервной системы использование их затруднено.

Многофакторность нейроиммунного ответа в наших исследованиях подтверждена применением метода многофакторного анализа. В результате которого выделенные комбинации зависимостей между иммунохимическими показателями, определяют их роль с учётом функциональной значимости и взаиморегуляции в механизмах работы нейроиммунного ответа. Наибольший вклад в нарушение регуляторных взаимоотношений при ВБ вносит усиление выработки АТ к специализированным структурам нервной ткани (S100, ОБМ, В-зав. Са-каналу, Ach-R, Gly-R, ГАМК-Р, DA-R, Ser-R, М-ОR, B-end), изменения в содержании цитокинов (IL-1β и ТNFα), дофамина, BDNF и CNTF. Следует отметить, что отдельные биомаркеры не всегда являются объективными показателями тех или иных нарушений, вместе с тем сочетание их поможет как при диагностике, так и при мониторинге течения ВБ. Полученные результаты нуждаются в дальнейшей систематизации данных о биомаркерах нейровоспаления при ВБ, необходимых для эффективной ранней диагностики заболевания.

Сочетание факторов риска нейровоспаления и определённых аллелей генов, участвующих в системах цитокинов, нейротрофинов, дофамина может приводить к синергетическому эффекту и развитию патологии. Вибрация, являясь этиологическим фактором ВБ, эпигенетически воздействует на хроматин, оказывает влияние на транскрипцию генов, отвечающих за нормальное функционирование нервной системы, что показано в отдельных экспериментальных работах на взрослых животных и эмбрионах [21]. Нами предпринята попытка оценить ассоциированность полиморфных вариантов генов дофаминергической сети с концентрациями нейрональных белков у пациентов с ВБ. Впервые установлена роль генов регуляторов функции дофаминергической сети и нейротрофинов в механизмах формирования нарушений функционального состояния нервной системы у пациентов с ВБ. У более половины пациентов с ВБ обнаружено увеличение концентраций дофамина и CNTF выше нормативных значений. Нарастание концентраций CNTF и дофамина у большинства обследованных коррелировало с носительством ряда функционально значимых генотипов полиморфных локусов генов CNTF, DRD2/ANKK1, DRD4. Показано влияние полиморфизмов rs1800497 гена DRD2/ANKK1 на уровни CNTF и rs1800955 гена DRD4 на уровни CNTF и дофамина в сыворотке крови. Выполненные молекулярно-генетические исследования в этом направлении позволили выявить влияние полиморфизма rs6265 гена BDNF на продукцию кодируемого им белка, а именно: носительство G-аллеля может способствовать усилению выработки BDNF. У носителей А-аллеля в 4,79 раза возрастает риск снижения уровней белка [22].

Исследования в данном направлении продолжаются.

Заключение. Таким образом, нейровоспаление при вибрационной болезни, как и при других расстройствах нервной системы, характеризуется значительным количеством последовательно и параллельно протекающих, регулирующих друг друга иммунобиохимических реакций. Полученные результаты позволили показать роль цитокинов, нейро-АТ, нейротрофинов, молекулярно-генетических маркеров дофаминергической системы в патогенезе вибрационной болезни. Несмотря на универсальность иммунобиохимических процессов нейровоспаления, в диагностике определённую значимость имеют биомаркеры для конкретной патологии, с учётом сопутствующих заболеваний и тяжести течения. Системный анализ выполненных исследований позволил обосновать и отнести к наиболее значимым диагностическими маркерам как повышенные, так и пониженные параметры цитокинов (IL-6, IL-1β, ТNFα, IL-4), нейротрофинов (дофамин, BDNF, CNTF и S100), АТ к нервной ткани и нейромедиаторам (S100, ОБМ, В-зав. Са-каналу, Ach-R, Gly-R, ГАМК-Р, DA-R, Ser-R, М-ОR, B-end), которые могут свидетельствовать о выраженности изменений в нервной системе, а в сочетании с клиническими данными могут являться основанием для совершенствования подходов к ранней диагностике и тяжести течения патологического процесса. При этом отдельные биомаркеры не всегда являются объективными показателями определённых нарушений, однако сочетание их поможет как при диагностике, так и при мониторинге течения вибрационной болезни.

По результатам исследований сформирована база собственных данных, получены 3 патента на изобретение, зарегистрированные в реестре РФ, 2 технологии диагностики и учебное пособие.