zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2024-64-9-566-574ukywkkzurniimtpe-3558Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESНаучное обоснование предельно допустимой концентрации фармацевтической субстанции осимертиниба мезилата в воздухе рабочей зоныScientific substantiation of the maximum permissible concentration of the pharmaceutical substance osimertinib mesylate in the air of the working areahttps://orcid.org/0000-0001-7319-5337ХамидулинаХалидя ХизбулаевнаKhamidulinaKhalidya Kh.

Директор филиала РПОХБВ ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора; заведующий кафедрой гигиены ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д-р мед. наук, профессор

e-mail: director@rosreg.info

Director of the Russian Register of Potentially Hazardous Chemical and Biological Substances — Branch of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene; Head of the Department of Hygiene of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Dr. of Sci. (Med.). Professor

e-mail: director@rosreg.info

director@rosreg.infohttps://orcid.org/0000-0002-2911-1260УколовАнтон ИгоревичUkolovAnton I.

Заведующий отделом токсикологии ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, канд. хим. наук

e-mail: AntonUkolov@gmail.com

Head of the Department of Toxicology of the Scientific Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, Cand. of Sci. (Chem.)

e-mail: AntonUkolov@gmail.com

AntonUkolov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6223-8589РадиловАндрей СтаниславовичRadilovAndrey S.

И. о. директора ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, д-р мед. наук, проф.

e-mail: radilov@rihophe.ru

Acting Director of the Scientific Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, Dr. of Sci. (Med.), Professor

e-mail: radilov@rihophe.ru

radilov@rihophe.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4020-3123ТарасоваЕлена ВладимировнаTarasovaElena V.

Заместитель директора филиала РПОХБВ ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, канд. хим. наук

e-mail: secretary@rosreg.info

Deputy Director of the Russian Register of Potentially Hazardous Chemical and Biological Substances — Branch of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene, Cand. of Sci. (Chem.)

e-mail: secretary@rosreg.info

secretary@rosreg.infohttps://orcid.org/0000-0002-7959-7246ЗамковаИрина ВалентиновнаZamkovaIrina V.

Врач по санитарно-гигиеническим лабораторным исследованиям филиала РПОХБВ ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

e-mail: secretary@rosreg.info

Doctor of Sanitary and Hygienic Laboratory Research of the Russian Register of Potentially Hazardous Chemical and Biological Substances — Branch of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene

e-mail: secretary@rosreg.inf

secretary@rosreg.infoФилиал «Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ» ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияRussian Register of Potentially Hazardous Chemical and Biological Substances — Branch of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene, Rospotrebnadzor; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, RF Ministry of HealthRussian FederationФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА РоссииРоссияScientific Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaRussian FederationФилиал «Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ» ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» РоспотребнадзораРоссияRussian Register of Potentially Hazardous Chemical and Biological Substances — Branch of F.F. Erisman Federal Scientific Center of Hygiene, RospotrebnadzorRussian Federation202414102024649566574Copyright © Хамидулина Х.Х., Уколов А.И., Радилов А.С., Тарасова Е.В., Замкова И.В., 20242024Хамидулина Х.Х., Уколов А.И., Радилов А.С., Тарасова Е.В., Замкова И.В.Khamidulina K.K., Ukolov A.I., Radilov A.S., Tarasova E.V., Zamkova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/3558Введение

Введение. Осимертиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста 3-го поколения — единственный на сегодняшний день препарат, зарегистрированный для лечения метастатического немелкоклеточного рака лёгкого у пациентов с позитивным статусом мутации T790M. На территории Российской Федерации планируется производство осимертиниба мезилата, в связи с чем возникла необходимость в проведении исследований по обоснованию гигиенического норматива содержания аэрозоля вещества в воздухе рабочей зоны.

Проведение исследований по обоснованию предельно допустимой концентрации вещества требует значительных материальных и временных ресурсов, при этом использование результатов доклинических и клинических исследований, математического моделирования процессов, методологии оценки риска позволяет получить комплексную оценку вещества, значительно сократив при этом сроки и стоимость проведения работ.

Цель исследования — научное обоснование предельно допустимой концентрации фармацевтической субстанции осимертиниба мезилата в воздухе рабочей зоны с использованием данных токсикологических исследований и математического моделирования воздействия вещества на человека в производственных условиях.

Материалы и методы

Материалы и методы. В качестве материалов были использованы отечественные и международные базы данных, отчёты, протоколы исследований, научные статьи и монографии, содержащие информацию о физико-химических и токсических свойствах, фармакотерапевтической активности осимертиниба.

Результаты

Результаты. Гигиеническую регламентацию осимертиниба проводили с учётом данных о его токсичности, опасности, фармакотерапевтической активности, побочных, отдалённых эффектов, фармакокинетических исследований и моделирования. Для обоснования величины ПДК использованы следующие реперные точки: недействующий уровень NOEL 1 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 92-дневном эксперименте на крысах при внутрижелудочном введении; наименьший наблюдаемый уровень неблагоприятного воздействия LOAEL 0,5 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 180-дневном эксперименте на собаках при внутрижелудочном введении; уровень, не вызывающий неблагоприятного воздействия NOAEL, 10 мг/кг/день по общетоксическому действию, установленный в 180-дневном эксперименте на мышах при внутрижелудочном введении. Безопасные концентрации осимертиниба в воздухе рабочей зоны оценены с использованием реперных точек, в том числе по фармакологическому эффекту и минимальной суточной терапевтической дозе; токсикокинетического моделирования концентраций вещества в организме человека в производственных условиях и уровня минимального риска.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Исследование ограничено изучением открытых литературных источников при описании токсикологических/токсикокинетических характеристик осимертиниба мезилата.

Заключение

Заключение. Наиболее жёсткие показатели безопасных уровней воздействия, установленные на основе фармакологического эффекта и токсикокинетического моделирования на собаках, позволили рекомендовать в качестве ПДК среднесменной в воздухе рабочей зоны для осимертиниба мезилата величину 0,005 мг/м3, аэрозоль, 1 класс опасности.

Этика

Этика. Данное исследование не требовало заключения этического комитета.

Участие авторов

Участие авторов:Хамидулина Х.Х. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;Уколов А.И. — сбор и обработка данных, написание текста;Радилов А.С. — концепция и дизайн исследования, редактирование;Тарасова Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста;Замкова И.В. — сбор и обработка данных, написание текста.

Благодарности

Благодарности. Авторы выражают благодарность канд. мед. наук, доценту кафедры промышленной фармации Научного исследовательского ядерного университета «МИФИ» Савченко А.Ю.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления

Дата поступления: 17.09.2024 / Дата принятия к печати: 24.09.2024 / Дата публикации: 10.10.2024

Introduction

Introduction. Osimertinib, a 3rd generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, is currently the only drug registered for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer in patients with a positive T790M mutation status. The production of osimertinib mesylate is planned on the territory of the Russian Federation, which necessitates research to substantiate the hygienic standard for the aerosol content of the substance in the air of the working area. Conducting research to substantiate the maximum permissible concentration of a substance requires significant material and time resources, while using the results of preclinical and clinical studies, mathematical modeling of processes, and risk assessment methodology allows for a comprehensive assessment of the substance, while significantly reducing the time and cost of work.

The study aims to scientifically substantiate the maximum permissible concentration of the pharmaceutical substance osimertinib mesylate in the air of the working area using data from toxicological studies and mathematical modeling of the effects of the substance on humans in industrial conditions.

Materials and methods

Materials and methods. The materials used were domestic and international databases, reports, research protocols, scientific articles and monographs containing information on the physico-chemical and toxic properties, pharmacotherapeutic activity of osimertinib.

Results

Results. The specialists have conducted hygienic regulation of osimertinib, taking into account data on its toxicity, danger, pharmacotherapeutic activity, side effects, long-term consequences, pharmacokinetic studies and modeling. To substantiate the value of the maximum permissible concentration, the authors used the reference points: an inactive NOEL level of 1 mg/­kg/­day for general toxic effect, established in a 92-day experiment on rats with intragastric administration; the lowest observed level of adverse effects of LOAEL is 0.5 mg/kg/day for general toxic effect, established in a 180-day experiment on dogs with intragastric administration; the level that does not cause adverse effects of NOAEL is 10 mg/kg/day for general toxic effect, established in a 180-day experiment on mice with intragastric administration. Safe concentrations of osimertinib in the air of the work area were evaluated using reference points, including the pharmacological effect and the minimum daily therapeutic dose; toxicokinetic modeling of concentrations of a substance in the human body under production conditions and the level of minimal risk.

Limitation

Limitation. The study is limited to the review of open literature sources describing the toxicological/toxicokinetic characteristics of osimertinib mesylate.

Conclusion

Conclusion. The most stringent indicators of safe exposure levels, established on the basis of pharmacological effect and toxicokinetic modeling in dogs, allowed us to recommend 0.005 mg/m3, aerosol, hazard class 1 as the maximum permissible concentration in the air of the working area for osimertinib mesylate.

Ethics

Ethics. This study did not require the conclusion of the Ethics Committee.

Contribution

Contribution:Khamidulina Kh.Kh. — the concept and design of the study, writing the text, the editing;Ukolov A.I. — data collection and processing, writing the text;Radilov A.S. — the concept and design of the study, the editing;Tarasova E.V. — the concept and design of the study, data collection and processing, writing the text;Zamkova I.V. — data collection and processing, writing the text.

Gratitude

Gratitude. The authors are grateful to Mrs. Alla Yu. Savchenko, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Industrial Pharmacy of the Scientific Research Nuclear University.

Funding

Funding. The study had no funding.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Received

Received: 17.09.2024 / Accepted: 24.09.2024 / Published: 10.10.2024

осимертиниб мезилатпредельно допустимая концентрация (ПДК)воздух рабочей зонытоксикокинетическое моделированиеosimertinib mesylatemaximum permissible concentration (MPC)air of the working areatoxicokinetic modelingReferencesPlanchard D., Jänne P.A., Cheng Y., Yang J.C.-H. et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2023; 389(21): 1935–1948 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306434Planchard D., Jänne P.A., Cheng Y., Yang J.C.-H. et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2023; 389(21): 1935–1948 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306434van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S.B., Badrising S.K., Burgers S.N. Osimertinib with сhemotherapy in EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024; 390(5): 478. https://doi.org/10.1056/NEJMc2314600van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S.B., Badrising S.K., Burgers S.N. Osimertinib with сhemotherapy in EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024; 390(5): 478. https://doi.org/10.1056/NEJMc2314600Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B.C. et al. Overall survival with osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2020; 382(1): 41–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913662Ramalingam S.S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B.C. et al. Overall survival with osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 2020; 382(1): 41–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913662Авилова Г.Г., Карпухина Е.А., Каютина С.В., Курляндская Т.В., Мальцева Н.М., Ткачева Т.А. Исследование процессов токсикокинетики химических соединений для обоснования безопасных уровней воздействия на организм. Токсикологический вестник. 1997; 6: 17–20.Avilova G.G., Karpukhina E.A., Kayutina S.V., Kurlandskaya T.V., Maltseva N.M., Tkacheva T.A. Investigation of the processes of toxicokinetics of chemical compounds to substantiate safe levels of exposure to the body. Toksikilogicheskij vestnik. 1997; 6: 17–20 (in Russian).Nielsen G.D., Ovrebø S. Background, approaches and recent trends for setting health-based occupational exposure limits: a minireview. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2008; 51(3): 253–69. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.04.002Nielsen G.D., Ovrebø S. Background, approaches and recent trends for setting health-based occupational exposure limits: a minireview. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2008; 51(3): 253–69. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.04.002Armstrong T.W., Caldwell D.J., Verma D.K. Occupational exposure limits: an approach and calculation aid for extended work schedule adjustments. J. Occup. Environ. Hyg. 2005; 2(11): 600–607. https://doi.org/10.1080/15459620500340822Armstrong T.W., Caldwell D.J., Verma D.K. Occupational exposure limits: an approach and calculation aid for extended work schedule adjustments. J. Occup. Environ. Hyg. 2005; 2(11): 600–607. https://doi.org/10.1080/15459620500340822Reichard J.F., Maier M.A., Naumann B.D. et al. Toxicokinetic and toxicodynamic considerations when deriving health-based exposure limits for pharmaceuticals. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2016; 79(1): 67–78. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2016.05.033Reichard J.F., Maier M.A., Naumann B.D. et al. Toxicokinetic and toxicodynamic considerations when deriving health-based exposure limits for pharmaceuticals. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2016; 79(1): 67–78. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2016.05.033Gould J.C., Kasichayanula Sr., Shepperly D.C., Boulton D.W. Use of low-dose clinical pharmacodynamic and pharmacokinetic data to establish an occupational exposure limit for dapagliflozin, a potent inhibitor of the renal sodium glucose co-transporter 2. Regul Toxicol Pharmacol. 2013; 67(1): 89–97. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2013.07.002Gould J.C., Kasichayanula Sr., Shepperly D.C., Boulton D.W. Use of low-dose clinical pharmacodynamic and pharmacokinetic data to establish an occupational exposure limit for dapagliflozin, a potent inhibitor of the renal sodium glucose co-transporter 2. Regul Toxicol Pharmacol. 2013; 67(1): 89–97. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2013.07.002Gould J.C., Carvajal I., Davidson T. et al. Bioavailability of protein therapeutics in rats following inhalation exposure: Relevance to occupational exposure limit calculations. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2018; 100: 35–44. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.10.003Gould J.C., Carvajal I., Davidson T. et al. Bioavailability of protein therapeutics in rats following inhalation exposure: Relevance to occupational exposure limit calculations. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2018; 100: 35–44. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.10.003Pastino G.M., Kousba A.A., Sultatos L.G., Flynn E.J. Derivation of occupational exposure limits based on target blood concentrations in humans. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2003; 37(1): 66–72. https://doi.org/10.1016/s0273-2300(02)00028-4Pastino G.M., Kousba A.A., Sultatos L.G., Flynn E.J. Derivation of occupational exposure limits based on target blood concentrations in humans. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2003; 37(1): 66–72. https://doi.org/10.1016/s0273-2300(02)00028-4Ahuja V., Krishnappa M. Approaches for setting occupational exposure limits in the pharmaceutical industry. J Appl Toxicol. 2022; 42(1): 154–167. https://doi.org/10.1002/jat.4218Ahuja V., Krishnappa M. Approaches for setting occupational exposure limits in the pharmaceutical industry. J Appl Toxicol. 2022; 42(1): 154–167. https://doi.org/10.1002/jat.4218Tagrisso assessment report. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). European Medical Agency, 2015: 134. https://clck.ru/3DTV2R (Accessed 17.09.2024).Tagrisso assessment report. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). European Medical Agency, 2015: 134. https://clck.ru/3DTV2R (Accessed 17.09.2024).Product Monograph including patient medication information Tagrisso® osimertinib tablets. Tablets, 40 mg and 80 mg osimertinib (as osimertinib mesylate). https://www.astrazeneca.ca/en (Accessed 17.09.2024).Product Monograph including patient medication information Tagrisso® osimertinib tablets. Tablets, 40 mg and 80 mg osimertinib (as osimertinib mesylate). https://www.astrazeneca.ca/en (Accessed 17.09.2024).Tagrisso (osimertinib) table. https://clck.ru/3DTV7X (Accessed 17.09.2024).Tagrisso (osimertinib) table. https://clck.ru/3DTV7X (Accessed 17.09.2024).Yuan Z., Yu X., Wu S. et al. Instability Mechanism of Osimertinib in Plasma and a Solving Strategy in the Pharmacokinetics Study. Front. Pharmacol. 2022; 13: 928–983. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.928983Yuan Z., Yu X., Wu S. et al. Instability Mechanism of Osimertinib in Plasma and a Solving Strategy in the Pharmacokinetics Study. Front. Pharmacol. 2022; 13: 928–983. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.928983Dickinson P.A., Cantarini M.V., Collier J. et al. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab. Dispos. 2016; 44(8): 1201–1212. https://doi.org/10.1124/dmd.115.069203Dickinson P.A., Cantarini M.V., Collier J. et al. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab. Dispos. 2016; 44(8): 1201–1212. https://doi.org/10.1124/dmd.115.069203Vishwanathan K., Sanchez-Simon I., Keam B. et al. A multicenter, phase I, pharmacokinetic study of osimertinib in cancer patients with normal renal function or severe renal impairment. Pharmacol. Res. Perspect. 2020; 8(4). https://doi.org/10.1002/prp2.613Vishwanathan K., Sanchez-Simon I., Keam B. et al. A multicenter, phase I, pharmacokinetic study of osimertinib in cancer patients with normal renal function or severe renal impairment. Pharmacol. Res. Perspect. 2020; 8(4). https://doi.org/10.1002/prp2.613Planchard D., Brown K.H., Kim D.-W. et al. Osimertinib Western and Asian clinical pharmacokinetics in patients and healthy volunteers: implications for formulation, dose, and dosing frequency in pivotal clinical studies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 77(4): 767–776. https://doi.org/10.1007/s00280-016-2992-zPlanchard D., Brown K.H., Kim D.-W. et al. Osimertinib Western and Asian clinical pharmacokinetics in patients and healthy volunteers: implications for formulation, dose, and dosing frequency in pivotal clinical studies. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 77(4): 767–776. https://doi.org/10.1007/s00280-016-2992-zVishwanathan K., So K., Thomas K., et al. Absolute Bioavailability of Osimertinib in Healthy Adults. Clin. Pharmacol. Drug. Dev. 2019; 8(2): 198–207. https://doi.org/10.1002/cpdd.467Vishwanathan K., So K., Thomas K., et al. Absolute Bioavailability of Osimertinib in Healthy Adults. Clin. Pharmacol. Drug. Dev. 2019; 8(2): 198–207. https://doi.org/10.1002/cpdd.467Shargel L., Wu-Pong S., Yu A.C. eds. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 6e. McGraw Hill: 2022: 811. https://clck.ru/3DTVADShargel L., Wu-Pong S., Yu A.C. eds. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 6e. McGraw Hill: 2022: 811. https://clck.ru/3DTVADAgema B.C., Veerman G.D.M., Steendam C.M.J., Lanser D.A.C., Preijers T., et al. Improving the tolerability of osimertinib by identifying its toxic limit. Ther. Adv. Med. Oncol. 2022. https://doi.org/10.1177/17588359221103212Agema B.C., Veerman G.D.M., Steendam C.M.J., Lanser D.A.C., Preijers T., et al. Improving the tolerability of osimertinib by identifying its toxic limit. Ther. Adv. Med. Oncol. 2022. https://doi.org/10.1177/17588359221103212Уколов А.И., Радилов A.С. О развитии идей биологического контроля производственного воздействия вредных химических веществ (дискуссия). Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(11): 740–746. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-11-740-746Ukolov A.I., Radilov A.S. On the development of ideas of biological control of industrial exposure to harmful chemicals (discussion). Med. truda i prom. ekol. 2022; 62(11): 740–746. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-11-740-746 (in Russian).Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004 г.Guidance on public health risk assessment of exposure to environmental chemicals. M.: Federal Center for State Sanitary and Epidemiological Surveillance of the Ministry of Health of Russia, 2004 (in Russian).Zou P., Yu Y., Zhend N. et.al. Applications of human pharmacokinetic prediction in first-in-human dose estimation. AAPS Journal. 2012; 14(2): 262–281. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9332-yZou P., Yu Y., Zhend N. et.al. Applications of human pharmacokinetic prediction in first-in-human dose estimation. AAPS Journal. 2012; 14(2): 262–281. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9332-y

The authors declare that there are no conflicts of interest present.