zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2024-64-7-447-452kbrbffzurniimtpe-3519Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности полиморфизма гена VEGFa G634C и экспрессии рецептора васкулоэндотелиального фактора роста (CD304+) как факторов риска нарушений ангиогенеза у работающих в условиях воздействия редкоземельных элементовFeatures of the polymorphism of the VEGFa G634C gene and the expression of the vasculodothelial growth receptor (CD304+) as risk factors for angiogenesis disorders in conditions of rare earth elementshttps://orcid.org/0000-0003-4860-3145ДолгихОлег ВладимировичDolgikhOleg V.

Зав. отделом иммунобиологических методов диагностики ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Роспотребнадзора, д-р мед. наук

e-mail: oleg@fcrisk.ru

Head of the Department of Immunobiological Diagnostic Methods, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Dr. of Sci. (Med.), Professor

e-mail: oleg@fcrisk.ru

oleg@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2356-1145ЗайцеваНина ВладимировнаZaitsevaNina V.

Научный руководитель ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» Роспотребнадзора, д-р мед. наук., проф., акад. РАН

e-mail: znv@fcrisk.ru

Scientific Director, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Academician of the RAS

e-mail: znv@fcrisk.ru

znv@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4185-9829ЛетюшевАлександр НиколаевичLetyushevAleksandr N.

Начальник Управления научно-аналитического обеспечения и международной деятельности Роспотребнадзора; доцент кафедры организации санитарно-эпидемиологической службы ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, канд. мед. наук

e-mail: anletyushev@mail.ru

Head of the Department of Scientific and Analytical Support and International Activities; Assoc. Prof., Department of Organization of the Sanitary and Epidemiological Service; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Cand. of Sci. (Med.)

e-mail: anletyushev@mail.ru

anletyushev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9421-6536ЧелаковаЮлия АлександровнаChelakovaYulia A.

Мл. науч. сотр. отдела иммунобиологических методов диагностики ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

e-mail: chelakovayu@yandex.ru

Junior Researcher of the Department of immunobiological diagnostic methods, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies

e-mail: chelakovayu@yandex.ru

chelakovayu@yandex.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»РоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian FederationФедеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияFederal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202421082024647447452Copyright © Долгих О.В., Зайцева Н.В., Летюшев А.Н., Челакова Ю.А., 20242024Долгих О.В., Зайцева Н.В., Летюшев А.Н., Челакова Ю.А.Dolgikh O.V., Zaitseva N.V., Letyushev A.N., Chelakova Y.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/3519Введение

Введение. Сохранение и укрепление здоровья работающего населения России является приоритетной задачей медицины труда.

Цель исследования — изучение особенностей полиморфизма гена VEGFa G634C и экспрессии рецептора васкулоэндотелиального фактора роста (CD304+) как факторов риска нарушений ангиогенеза у работающих в условиях воздействия редкоземельных элементов.

Материалы и методы

Материалы и методы. В группу наблюдения вошли 46 человек — работников предприятия цветной металлургии, подверженных воздействию вредных химических производственных факторов — лантаноидов (класс условий труда 3.1). В группу сравнения вошли 64 человека, не контактирующие с вредными производственными факторами (административные работники). В работе применялись иммунологические методы аллергосорбентного теста с ферментной меткой, мембранной иммунофлюоресценции на проточном цитометре, иммуноферментного анализа. Для статистической обработки результатов исследования использованы следующие критерии: t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни, коэффициент детерминации (R2), показатель относительного риска (RR), отношение шансов (OR) и 95%-й доверительный интервал (CI). Достоверность различий считали значимой при p<0,05.

Результаты

Результаты. В группе наблюдения установлены: избыточная экспрессия IgG специфического к лантаноидам при увеличении концентрации иттрия и церия в крови (R2=0,44 при p<0,05; OR=2,05; 95% CI=1,03–5,05) (RR=1,32; 95% CI=1,17–6,75); повышенный уровень экспрессии по отношению к группе сравнения рецептора семафорина нейропилина-1 CD304+, который одновременно является рецептором васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), ассоциированный с увеличением концентрации неодима в крови (R2=0,94 при p≤0,05; OR=1,27; 95% CI=1,06–3,84; RR=1,22; 95% CI=1,09–4,24). По результатам оценки частотности аллелей и генотипов гена васкулоэндотелиального фактора роста VEGFa G634C (rs2010963), контролирующего эффекты врождённого иммунного ответа (дендритные клетки), установлен достоверно повышенный по отношению к административным работникам уровень экспрессии аллеля G (в 1,4 раза), при этом минорный генотип СС полностью отсутствовал.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Ограничения данного исследования заключались в ограниченном объёме выборки и количестве источников литературы по изучаемому вопросу.

Заключение

Заключение. У работающих в условиях воздействия вредных химических факторов — лантаноидов (класс вредности 3.1) — установлены особенности экспрессии гена и рецептора VEGF: гиперэкспрессия кластера CD304+‑лимфоцитов (RR=1,22; 95% CI=1,09–4,24), повышенная частотность G аллеля гена VEGFa G634C (OR=2,87; CI=1,16–7,07; RR=1,64(1,03–2,38); p<0,005), а также повышение концентрации IgG, специфического к лантаноидам (OR=2,05; 95% CI=1,03–5,05), что формирует риск развития сопряжённых с контаминацией биосред редкоземельными элементами иммуноассоциированных нарушений ангиогенеза.

Этика

Этика. Работа выполнялась в соответствии с принципами Хельсинской декларации. Протокол и дизайн исследования одобрены локальным комитетом ФБУН «Федерального научного центра медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» от 13.07.2023 г., протокол № 14.

Вклад авторов

Вклад авторов:Долгих O.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;Зайцева Н.В. — концепция и дизайн исследования;Летюшев А.Н. — концепция и дизайн исследования;Челакова Ю.А.— сбор и обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления

Дата поступления: 17.05.2024 / Дата принятия к печати: 11.06.2024 / Дата публикации: 20.08.2024

Introduction

Introduction. Preserving and strengthening the health of the working population of Russia is a priority task of occupational health.

The study aims to research the features of polymorphism of the VEGFa G634C gene and expression of the vascular endothelial growth factor receptor (CD304+) as risk factors for angiogenesis disorders in workers exposed to rare earth elements.

Materials and methods

Materials and methods. The observation group included 46 people — employees of a non-ferrous metallurgy enterprise exposed to harmful chemical production factors — lanthanides (class of working conditions 3.1). The comparison group included 64 people who are not in contact with harmful production factors (administrative workers). The researchers have used immunological methods in the work: allergosorbent test with enzyme label, membrane immunofluorescence on a flow cytometer, IFA. For statistical processing of the study results, the authors have used the following criteria: Student’s t-test, Mann–Whitney U-test, coefficient of determination (R2), relative risk index (RR), odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI). The authors considered the reliability of the differences to be significant at p<0.05

Results

Results. In the observation group, the following were found: overexpression of lanthanide-specific IgG with an increase in the concentration of yttrium and cerium in the blood (R2=0.44 at p<0.05; OR=2.05; 95% CI=1.03–5.05) (RR=1.32; 95% CI=1.17–6.75); an increased expression level in relation to the comparison group of the neuropilin-1 CD304+ semaphorin receptor, which is also a receptor for vascular endothelial growth factor (VEGF), associated with an increase in the concentration of neodymium in the blood (R2=0.94 at p≤0.05; OR=1.27; 95% CI=1.06–3.84; RR=1.22; 95% CI=1.09–4.24). According to the results of the evaluation of the frequency of alleles and genotypes of the gene of the vascular endothelial growth factor VEGFa G634C (rs2010963), which controls the effects of the innate immune response (dendritic cells), the expression level of the G allele was significantly increased in relation to administrative workers (by 1.4 times), while the minor CC genotype was completely absent.

Limitations

Limitations. The limitations of this study were the limited sample size and the number of literary sources on the issue under study.

Conclusion

Conclusion. In people working under the influence of harmful chemical factors — lanthanides (hazard class 3.1), experts have established the features of the expression of the VEGF gene and receptor: overexpression of the CD304+ lymphocyte cluster (HR=1.22; 95% CI=1.09–4.24), increased frequency of the G allele of the VEGFa gene (hazard class 3.1). The VEGFa G634C gene (OR=2.87; CI=1.16–7.07; OR=1.64(1.03–2.38); p<0.005), as well as an increase in the concentration of lanthanide-specific IgG (OR=2.05; 95% CI=1.03–5.05), which forms the risk of developing immunoassociated angiogenesis disorders associated with contamination of the biological environment with rare earth elements.

Ethics

Ethics. The work was carried out in accordance with the principles of the Helsinki Declaration. The protocol and design of the study were approved by the local committee of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, dated 07/13/2023, Protocol No. 14.

Contribution

Contribution:Dolgikh O.V. — concept and design of the study, data collection and processing, text writing, editing;Zaitseva N.V. — concept and design of the study;Letyushev A.N. — concept and design of the study;Chelakova Yu.A. — data collection and processing, text writing, editing.

Funding

Funding. The study had no funding.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Received

Received: 17.06.2024 / Accepted: 11.06.2024 / Published: 20.08.2024

работникицветная металлургиялантаноидыиммунная регуляциясенсибилизацияпроизводственно обусловленные заболеванияworkersnon-ferrous metallurgylanthanidesimmune regulationsensitizationproduction-related diseasesReferencesПрофессиональная патология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.Occupational pathology: national guidelines. M: GEOTAR-Media; 2011 (in Russian).Бухтияров И.В., Чеботарев А.Г., Курьеров Н.Н., Сокур О.В. Актуальные вопросы улучшения условий труда и сохранения здоровья работников горнорудных предприятий. Медицина труда и промышленная экология. 2019; 7: 424–429. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-424-429 https://elibrary.ru/ejxzmdBukhtiyarov I.V., Chebotarev A.G., Courierov N.N., Sokur O.V. Topical issues of improving working conditions and preserving the health of workers of mining enterprises. Med. truda i prom. ekol. 2019; 7: 424–429 (in Russian). https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-7-424-429 https://elibrary.ru/ejxzmdЕгорова A.M. Характеристика условий труда на металлургических предприятиях. Гигиена и санитария. 2008; 3: 36–38. https://elibrary.ru/jsaogrYegorova A.M. Characteristics of working conditions at an ironworks. Gigiena i sanitariya. 2008; 3: 36–38 (in Russian). https://elibrary.ru/jsaogrРослый О.Ф., Лихачева Е.И., Тартаковская Л.Я. и др. Приоритетные вопросы медицины труда в производстве и обработке сплавов цветных металлов. Мед. труда и пром. экол. 2004; 9: 23–26. https://elibrary.ru/owbohlRoslyi O.F., Likhacheva E.I., Tartakovskaya L.Ya., et al. Priority issues of occupational medicine in the production and processing of non-ferrous metal alloys. Med. truda i prom. ekol. 2004; 9: 23–26. (in Russian). https://elibrary.ru/owbohlДолгих О.В., Кривцов А.В., Бубнова О.A. Иммуногенетические показатели у работающих в условиях сочетанного воздействия пыли и производственного шума. Российский иммунологический журнал. 2015; 2(1): 551–553.Dolgikh O.V., Krivtsov A.V., Bubnova O.A. Immunogenetic parameters in workers under conditions of combined exposure to dust and industrial noise. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2015; 2(1): 551–553 (in Russian).Долгих О.В., Кривцов А.В., Лыхина Т.С. и др. Особенности иммуногенетических показателей у работников предприятия цветной металлургии. Гигиена и санитария. 2015; 94(2): 54–57. https://elibrary.ru/tphjnvDolgikh O.V., Krivtsov A.V., Lykhina T.S., et al. Features of immunogenetic parameters in employees of non-ferrous metallurgy enterprises. Gigiena i sanitariya. 2015; 94(2): 54–57 (in Russian). https://elibrary.ru/tphjnvЛанин Д.В., Зайцева Н.В., Долгих О.В. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы. Успехи современной биологии. 2011; 2(131): 122–134.Lanin D.V., Zaitseva N.V., Dolgikh O.V. Neuroendocrine mechanisms regulating the functions of the immune system. Uspekhi sovremennoy biologii. 2011; 2(131): 122–134 (in Russian).Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили Н.А. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда. Гигиена и санитария. 2011; 5: 10–14. https://elibrary.ru/mweywaIzmerov N.F., Kuzmina L.P., Kolyaskina M.M., Lazarashvili N.A. Molecular genetic studies in occupational medicine Gigiena i sanitariya. 2011; 5: 10-14 (in Russian). https://elibrary.ru/mweywaВласова Е.М., Устинова О.Ю., Воробьева А.А., Пономарева Т.А. Обоснование программы ранней диагностики кардиореспираторных нарушений у работников предпенсионного возраста металлургических производств. Медицина труда и экология человека. 2020; 1: 60–70.Vlasova E.M., Ustinova O.Yu., Vorobyova A.A., Ponomareva T.A. Substantiation of the early diagnostic program of cardiorespiratory disorders in employees of pre-retirement age involving in metallurgical industry. Meditsina truda i ekologiya cheloveka. 2020; 1: 60–70 (in Russian).Воробьева А.А., Власова Е.М. Состояние респираторного тракта у работников титано-магниевого производства. Медицина труда и экология человека. 2019; 4: 21–26.Vorobyova A.A., Vlasova E.M. Respiratory treatment status for employees of titanium-magnesium production. Meditsina truda i ekologiya cheloveka. 2019; 4: 21–26 (in Russian).Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis. Development. 1999; 126(10): 2033–2044.Holder N., Klein R. Eph receptors and ephrins: effectors of morphogenesis. Development. 1999; 126(10): 2033–2044.Wilkinson D.G. Eph receptors and ephrins: regulators of guidance and assembly. Int. Rev. Cytol. 2000; 196: 177–244.Wilkinson D.G. Eph receptors and ephrins: regulators of guidance and assembly. Int. Rev. Cytol. 2000; 196: 177–244.Takagi S., Tsuji T., Amagai T., et al. Specific cell surface labels in the visual centers of Xenopus laevis tadpole identified using monoclonal antibodies. Dev. Biol. 1987; 122: 90–100.Takagi S., Tsuji T., Amagai T., et al. Specific cell surface labels in the visual centers of Xenopus laevis tadpole identified using monoclonal antibodies. Dev. Biol. 1987; 122: 90–100.Takagi S., Hirata T., Agata K., et al. The A5 antigen, a candidate for the neuronal recognition molecule, has homologies to complement components and coagulation factors. Neuron. 1991; 7: 295–307.Takagi S., Hirata T., Agata K., et al. The A5 antigen, a candidate for the neuronal recognition molecule, has homologies to complement components and coagulation factors. Neuron. 1991; 7: 295–307.Носов А.Е., Ивашова Ю.А., Власова Е.М. и др. Факторы риска развития производственно обусловленной патологии органов дыхания и кровообращения у работников металлургического производства. Анализ риска здоровью — 2021. Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2021; 2: 34–40.Nosov A.E., Ivanova Yu.A., Vlasova E.M., et al. Risk factors for the development of production-related pathology of the respiratory and circulatory organs in workers of metallurgical production. Analiz riska zdorov’yu — 2021. Materialy XI Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem. 2021; 2: 34–40 (in Russian).Шляпников Д.М., Власова Е.М. Риск-ориентированная программа профилактики заболеваний органов дыхания у работников титано-магниевого производства. Гигиена и санитария. 2017; 96(12): 1171–1175. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-12-1171-1175 https://elibrary.ru/yqxmqqShlyapnikov D.M., Vlasova E.M. A risk-oriented program for the prevention of respiratory diseases in titanium-magnesium production workers. Gigiena i sanitariya. 2017; 96(12): 1171–1175 (in Russian). https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-12-1171-1175 https://elibrary.ru/yqxmqqFerrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am. J. Physiol. 2001; 280: C1358–C1366.Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am. J. Physiol. 2001; 280: C1358–C1366.Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13: 9–22.Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13: 9–22.Kawasaki T., Kitsukawa T., Bekku Y., et al. A requirement for neuropilin-1 in embryonic vessel formation. Development. 1999; 126: 4895–4902.Kawasaki T., Kitsukawa T., Bekku Y., et al. A requirement for neuropilin-1 in embryonic vessel formation. Development. 1999; 126: 4895–4902.Kitsukawa T., Shimizu M., Sanbo M., et al. Neuropilin–semaphorin III/D-mediated chemorepulsive signals play a crucial role in peripheral nerve projection in mice. Neuron. 1997; 19: 995–1005.Kitsukawa T., Shimizu M., Sanbo M., et al. Neuropilin–semaphorin III/D-mediated chemorepulsive signals play a crucial role in peripheral nerve projection in mice. Neuron. 1997; 19: 995–1005.Gu Ch., Rodriguez E.R., Reimert D.V., Shu T., et al. Neuropilin-1 conveys semaphorin and VEGF signaling during neural and cardiovascular development. Dev. Cell. 2003; 5(1): 45–57.Gu Ch., Rodriguez E.R., Reimert D.V., Shu T., et al. Neuropilin-1 conveys semaphorin and VEGF signaling during neural and cardiovascular development. Dev. Cell. 2003; 5(1): 45–57.Zachary I.C., Frankel P., Evans I.M., Pellet-Many C. The role of neuropilins in cell signalling. Biochem Soc Trans. 2009; 37(6): 1171–8.Zachary I.C., Frankel P., Evans I.M., Pellet-Many C. The role of neuropilins in cell signalling. Biochem Soc Trans. 2009; 37(6): 1171–8.Santulli G., Morelli M., Gambardella J. Is Endothelial Dysfunction the Concealed Cornerstone of COVID-19? BMJ. 2020; 368: 1091. https://doi.org/10.1136/bmj.m1091Santulli G., Morelli M., Gambardella J. Is Endothelial Dysfunction the Concealed Cornerstone of COVID-19? BMJ. 2020; 368: 1091. https://doi.org/10.1136/bmj.m1091Gambardella J., and Santulli G. What is linking COVID-19 and endothelial dysfunction? Updates on nanomedicine and bioengineering from the 2020 AHA Scientific Sessions. Eur. Heart J. Cardiovasc Pharmacother. 2020; 7(3): e2–e3. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa145Gambardella J., and Santulli G. What is linking COVID-19 and endothelial dysfunction? Updates on nanomedicine and bioengineering from the 2020 AHA Scientific Sessions. Eur. Heart J. Cardiovasc Pharmacother. 2020; 7(3): e2–e3. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa145Evans P.C., Ed Rainger G., Mason J.C., Guzik T.J., et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020; 116(14): 2177–2184. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa230Evans P.C., Ed Rainger G., Mason J.C., Guzik T.J., et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020; 116(14): 2177–2184. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa230Rim K.T., et al. Effects of rare earth elements on the environment and human health: A literature review. Toxicol. Environ. Health Sci. 2016; 8: 189–200. https://doi.org/10.1007/s13530-016-0276-yRim K.T., et al. Effects of rare earth elements on the environment and human health: A literature review. Toxicol. Environ. Health Sci. 2016; 8: 189–200. https://doi.org/10.1007/s13530-016-0276-yZhu W.F., Xu S.Q., Shao P.P., et al. Bioelectrical activity of the central nervous system among populations in a rare earth element area. Biol. Trace Elem. Res. 1997; 57: 71–77.Zhu W.F., Xu S.Q., Shao P.P., et al. Bioelectrical activity of the central nervous system among populations in a rare earth element area. Biol. Trace Elem. Res. 1997; 57: 71–77.Xiao H.Q., Zhang Z.Y., Li F.L., et al. Distribution of ytterbium-169 in rat brain after intravenous injection. Toxicol. Lett. 2005; 155: 247–252.Xiao H.Q., Zhang Z.Y., Li F.L., et al. Distribution of ytterbium-169 in rat brain after intravenous injection. Toxicol. Lett. 2005; 155: 247–252.Rim K.T., et al. Toxicological Evaluations of Rare Earths and Their Health Impacts to Workers: A Literature Review. Saf Health Work. 2013; 4(1): 12–26. https://doi.org/10.5491/SHAW.2013.4.1.12Rim K.T., et al. Toxicological Evaluations of Rare Earths and Their Health Impacts to Workers: A Literature Review. Saf Health Work. 2013; 4(1): 12–26. https://doi.org/10.5491/SHAW.2013.4.1.12

The authors declare that there are no conflicts of interest present.