zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2024-64-6-372-377nxykpbzurniimtpe-3504Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности иммунной регуляции и цитокинового профиля у работников предприятия по обогащению калийной руды, ассоциированные с полиморфизмом гена ММР9 836A>GFeatures of immune regulation and cytokine profile in employees of a potash ore processing plant associated with polymorphism of the MMP9 836A>G genehttps://orcid.org/0000-0002-5162-9234СтарковаКсения ГеннадьевнаStarkovaKsenia G.

Зав. лабораторией иммунологии и аллергологии ФБУН « Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», канд. биол. наук

e-mail: skg@fсrisk.ru

Head of the Laboratory of Immunology and Allergology, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Cand. of Sci. (Biol.)

e-mail: skg@fсrisk.ru

skg@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4860-3145ДолгихОлег ВладимировичDolgikhOleg V.

Зав. отделом иммунобиологических методов диагностики, ФБУН « Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», д-р мед. наук, профессор

e-mail: oleg@fcrisk.ru

Head of the Department of Immunobiological Diagnostic Methods, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Dr. of Sci. (Med.), Professor

e-mail: oleg@fcrisk.ru

oleg@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5850-7232АлексеевВадим БорисовичAlekseevVadim B.

Директор ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», д-р мед. наук

e-mail: root@fcrisk.ru

Director, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Dr. of Sci. (Med.)

e-mail: root@fcrisk.ru

root@fcrisk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1368-9703ЛегостаеваТатьяна АндреевнаLegostaevaTatyana A.

Врач клинической лабораторной диагностики ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения»

e-mail: ms.legota@mail.ru

Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies

e-mail: ms.legota@mail.ru

ms.legota@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0114-3930КазаковаОльга АлексеевнаKazakovaOlga A.

Зав. лабораторией иммуногенетики ФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения», канд. биол. наук

e-mail: chakina2011@yandex.ru

Head of the Laboratory of Immunogenetics, Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Cand. of Sci. (Biol.)

e-mail: chakina2011@yandex.ru

chakina2011@yandex.ruФБУН «Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения» РоспотребнадзораРоссияFederal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management TechnologiesRussian Federation202402082024636372377Copyright © Старкова К.Г., Долгих О.В., Алексеев В.Б., Легостаева Т.А., Казакова О.А., 20242024Старкова К.Г., Долгих О.В., Алексеев В.Б., Легостаева Т.А., Казакова О.А.Starkova K.G., Dolgikh O.V., Alekseev V.B., Legostaeva T.A., Kazakova O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/3504Введение

Введение. Совершенствование методических подходов, позволяющих идентифицировать индикаторные показатели тонкого клеточно-молекулярного профиля иммунной регуляции и генетического полиморфизма, позволит оптимизировать осуществление мероприятий по ранней диагностике и профилактике профессионально обусловленных заболеваний.

Цель исследования — изучение особенностей цитокиновой иммунной регуляции у работников предприятия по обогащению калийной руды, ассоциированных с полиморфизмом гена матриксной металлопротеиназы MMP9 836A>G (rs17576).

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 64 работника предприятия по обогащению калийной руды, работающие в условиях воздействия вредных производственных факторов, в том числе, пылевого фактора. Группу сравнения составили 56 работников административного аппарата. Иммуноглобулины определяли в реакции радиальной иммунодиффузии. Содержание цитокинов исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. Иммунологическое обследование работников основного производства позволило выявить активацию гуморального звена по содержанию IgG у 50% обследованных и экспрессии медиаторов провоспалительной цитокиновой регуляции — VEGF в 1,28 раза, IL-1beta в 1,29 раза, IL-6 в 1,58 раза относительно группы сравнения, сопряжённую с полиморфными изменениями гена матриксной металлопритеиназы-9. Носительство вариантного аллеля G*836A>G гена MMP9 достоверно ассоциировалось с повышенной экспрессией VEGF (в 1,4 раза) относительно работников группы сравнения (преимущественно носителей генотипа AA гена MMP9), что позволяет рассматривать аллель G в качестве маркера чувствительности обследованной группы работников основного производства предприятия по обогащению калийной руды (OR=1,73; 95% CI=1,03–2,93), формирующего риск развития фиброзирования лёгочной ткани под воздействием пылевого фактора.

Ограничения исследования

Ограничения исследования. Настоящее исследование требует дальнейшего изучения вопроса и верификации полученных данных вследствие ограниченного объёма обследованной выборки.

Заключение

Заключение. Установлена достоверная ассоциация экспрессии VEGF с вариантным аллелем G*836A>G гена MMP9 (OR=1,73; 95% CI=1,03–2,93), что указывает на патогенетическую связь иммунного (цитокинового) «шторма» с ремоделированием структур внеклеточного матрикса и формированием в дальнейшем фиброзных изменений в слизистых оболочках как один их предполагаемых механизмов развития производственно-обусловленной патологии лёгких, ассоциированной с пылевым фактором у работников предприятия по обогащению калийной руды. Своевременные диагностические методические подходы к идентификация индикаторных показателей цитокинового и генетического профиля позволяют обосновать гипотезу формирования производственно обусловленной патологии лёгких и рекомендовать персонализированные программы ранней диагностики и профилактики нарушений здоровья работников основного производства предприятия по обогащению калийной руды.

Этика

Этика. Все обследованные работники дали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.). Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике локальным этическим комитетом ФБУН «ФНЦ МПТ УРЗН» № 5 от 15.05.2023 г.

Участие авторов

Участие авторов:Старкова К.Г. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста;Долгих О.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;Алексеев В.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи;Легостаева Т.А. — сбор и обработка материала, написание текста;Казакова О.А. — сбор и обработка материала.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Дата поступления

Дата поступления: 21.05.2024 / Дата принятия к печати: 10.06.2024 / Дата публикации: 31.07.2024

Introduction

Introduction. The improvement of methodological approaches to identify the indicator indicators of the fine cellular-molecular profile of immune regulation and genetic polymorphism will optimize the implementation of measures for the early diagnosis and prevention of professionally caused diseases.

The aim of the study to research the features of cytokine immune regulation in employees of a potash ore processing enterprise associated with polymorphism of the MMP9 836A>G matrix metalloproteinase gene (rs17576).

Materials and methods

Materials and methods. The authors have examined 64 employees of a potash ore processing enterprise working under the influence of harmful production factors, including dust factor. The comparison group consisted of 56 employees from the administrative staff. The researchers determined immunoglobulins in the radial immunodiffusion reaction. They studied the cytokine content by solid-phase enzyme immunoassay. Genotyping was performed by polymerase chain reaction in real time.

Results

Results. Immunological examination of the main production workers revealed activation of the humoral link in IgG content in 50% of the examined and expression of mediators of proinflammatory cytokine regulation — VEGF by 1.28 times, IL‑1beta by 1.29 times, IL-6 by 1.58 times relative to the comparison group, associated with polymorphic changes in the matrix metallopriteinase-9 gene. The carriage of the variant G*836A>G allele of the MMP9 gene was significantly associated with increased VEGF expression (1.4 times) relative to the workers of the comparison group (mainly carriers of the AA genotype of the MMP9 gene), which allows us to consider the G allele as a marker of sensitivity of the examined group of workers of the main production of the potash ore enrichment enterprise (OR=1.73; 95% CI=1.03–2.93), which forms the risk of lung fibrosis under the influence of dust factor.

Limitations

Limitations. The present study requires further study of the issue and verification of the data obtained due to the limited size of the sample examined.

Conclusion

Conclusion. The authors established a reliable association of VEGF expression with the variant allele G*836A>G of the MMR9 gene (OR=1.73; 95% CI=1.03–2.93), which indicates a pathogenetic relationship of the immune (cytokine) «storm» with remodeling of extracellular matrix structures and the formation of further fibrous changes in mucous membranes, as one of the proposed mechanisms of the development of production-related lung pathology associated with the dust factor in employees of a potash ore processing enterprise. Timely diagnostic methodological approaches to the identification of cytokine and genetic profile indicators allow us to substantiate the hypothesis of the formation of lung production pathology and recommend personalized programs for early diagnosis and prevention of health disorders of employees of the main production of the potash ore processing enterprise.

Ethics

Ethics. All surveyed employees gave informed consent to participate in the study. The study was carried out in accordance with the Helsinki Declaration of the World Medical Association (revised 2013). The protocol of the study was approved by the Biomedical Ethics Committee of the local Ethical Committee of the Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies No. 5 dated 05/15/2023.

Contribution

Contribution:Starkova K.G. — the concept and design of the study, collection and processing of material, writing the text;Dolgikh O.V. — the concept and design of the study, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article;Alekseev V.B. — the concept and design of the study, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article;Legostaeva T.A. — collection and processing of material, writing the text;Kazakova O.A. — collection and processing of material.

Funding

Funding. The study had no funding.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interests in connection with the publication of this article.

Received

Received: 21.05.2024 / Accepted: 10.06.2024 / Published: 31.07.2024

иммунная регуляцияцитокиныген MMP9VEGFпроизводственное воздействиеimmune regulationcytokinesMMP9 geneVEGFindustrial effectReferencesБабанов С.А., Будаш Д.С. Оценка и прогнозирование респираторных нарушений при заболеваниях лёгких, связанных с воздействием фиброгенных аэрозолей. Медицина неотложных состояний. 2016; 2(73): 120–127.Babanov S.A., Budash D.S. Evaluation and prediction of respiratory disorders in lung diseases associated with exposure to fibrogenic aerosols. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy. 2016; 2(73): 120–127 (in Russian).Lipińska-Ojrzanowska A, Marcinkiewicz A, Walusiak-Skorupa J. Usefulness of biomarkers in work-related airway disease. Curr. Treat. Options Allergy. 2017; 4(2): 181–190. https://doi.org/10.1007/s40521-017-0121-9Lipińska-Ojrzanowska A, Marcinkiewicz A, Walusiak-Skorupa J. Usefulness of biomarkers in work-related airway disease. Curr. Treat. Options Allergy. 2017; 4(2): 181–190. https://doi.org/10.1007/s40521-017-0121-9Зайцева Н.В., Землянова М.А., Долгих О.В. Геномные, транскриптомные и протеомные технологии как современный инструмент диагностики нарушений здоровья, ассоциированных с воздействием факторов окружающей среды. Гигиена и сан. 2020; 99(1): 6–12. https://elibrary.ru/pipseaZaitseva N.V., Zemlianova M.A., Dolgikh О.V. Genomic, transcriptomic and proteomic technologies as a modern tool for diagnostics of health disorders associated with the impact of environmental factors. Gigiena i sanitariya. 2020; 99(1): 6–12. https://elibrary.ru/pipsea (in Russian).Стрижаков Л.А., Бабанов С.А., Будаш Д.С., Лебедева М.В., Байкова А.Г., Вострокнутова М.Ю. и др. Иммунологические особенности и прогнозирование при современных формах профессиональных заболеваний лёгких. Мед. труда и пром. экол. 2020; 60(2): 81–88. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-2-81-88Strizhakov L.A., Babanov S.A., Budash D.S., Lebedeva M.V., Baikova A.G., Vostroknutova M.Yu. et al. Immunological features and prognosis in modern forms of occupational lung diseases. Med. Truda i Prom. Ekol. 2020; 60(2): 81–88. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2020-60-2-81-88 (in Russian)Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 147: 1–73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005Cui N., Hu M., Khalil R.A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 147: 1–73. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005Шадрина А.С., Терешкина И.В., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Уткин Д.О., Морозов А.А. и др. Матриксные металлопротеиназы: структура, функции и генетический полиморфизм. Патогенез. 2017; 15(2): 14–23. https://doi.org/10.25557/GM.2017.2.7297Shadrina A.S., Tereshkina I.V., Plieva Ya.Z., Kushlinsky D.N., Utkin D.O., Morozov A.A. et al. Matrix metalloproteinases: structure, functions and genetic polymorphism. Patogenez. 2017; 15(2): 14–23. https://doi.org/10.25557/GM.2017.2.7297 (in Russian).Бабанов С.А., Стрижаков Л.А., Лебедева М.В., Фомин В.В., Будаш Д.С., Байкова А.Г. Пневмокониозы: современные взгляды. Терапевт. арх. 2019; 91(3): 107–113. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.03.000066Babanov S.A., Strizhakov L.A., Lebedeva M.V., Fomin V.V., Budash D.S., Baikova A.G. Pneumoconiosises: modern view. Terapevt. Arkh. 2019; 91(3): 107–113. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.03.000066 (in Russian).Шляпников Д.М., Шур П.З., Власова Е.М., Алексеев В.Б., Лебедева Т.М. Профессиональный риск развития болезней системы кровообращения у работников, занятых на выполнении подземных горных работ. Мед. труда и пром. экол. 2015; 8: 6–9.Shliapnikov D.M., Shur P.Z., Vlasova E.M., Alexeyev V.B., Lebedeva T.M. Occupational risk of cardiovascular diseases in workers engaged into underground mining. Med. truda i prom. ekol. 2015; (8): 6–9.Zhou H.Y., Sui H., Zhao Y.J., Qian H.J., Yang N., Liu L. et al. The impact of inflammatory immune reactions of the vascular niche on organ fibrosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 750509. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.750509Zhou H.Y., Sui H., Zhao Y.J., Qian H.J., Yang N., Liu L. et al. The impact of inflammatory immune reactions of the vascular niche on organ fibrosis. Front. Pharmacol. 2021; 12: 750509. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.750509Казицкая А.С., Михайлова Н.Н., Жукова А.Г., Горохова Л.Г. Иммунные механизмы формирования профессиональной пылевой патологии бронхолегочной системы. Мед. труда и пром. экол. 2018; 6: 33–38. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-33-38Kazitskaya A.S., Mikhailova N.N., Zhukova A.G., Gorokhova L.G. Immune mechanisms underlying occupational bronchopulmonary diseases due to dust. Med. truda i prom. ekol. 2018; 6: 33–38. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2018-6-33-38 (in Russian).Bolourani S., Brenner M., Wang P. The interplay of DAMPs, TLR4, and proinflammatory cytokines in pulmonary fibrosis. J. Mol. Med. (Berl). 2021; 99(10): 1373–1384. https://doi.org/10.1007/s00109-021-02113-yBolourani S., Brenner M., Wang P. The interplay of DAMPs, TLR4, and proinflammatory cytokines in pulmonary fibrosis. J. Mol. Med. (Berl). 2021; 99(10): 1373–1384. https://doi.org/10.1007/s00109-021-02113-yШадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.А., Филипенко М.Л., Чанг В.Л. и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии. Альм. клин. мед. 2017; 45(4): 266–279. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279Shadrina A.S., Plieva Y.Z., Kushlinskiy D.N., Morozov A.A., Filipenko M.L., Chang V.L. et al. Classification, regulation of activity, and genetic polymorphism of matrix metalloproteinases in health and disease. Almanac of Clinical Medicine. 2017; 45(4): 266–279. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2017-45-4-266-279 (in Russian).Robert S., Gicquel T., Victoni T., Valença S., Barreto E., Bailly-Maître B. et al. Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and inflammasome pathway in molecular mechanisms of fibrosis. Biosci. Rep. 2016; 36(4): e00360. https://doi.org/10.1042/BSR20160107Robert S., Gicquel T., Victoni T., Valença S., Barreto E., Bailly-Maître B. et al. Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and inflammasome pathway in molecular mechanisms of fibrosis. Biosci. Rep. 2016; 36(4): e00360. https://doi.org/10.1042/BSR20160107Vempati P., Popel A.S., Mac Gabhann F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25(1): 1–19. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2013.11.002Vempati P., Popel A.S., Mac Gabhann F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25(1): 1–19. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2013.11.002Laddha A.P., Kulkarni Y.A. VEGF and FGF-2: Promising targets for the treatment of respiratory disorders. Respir. Med. 2019; 156: 33–46. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.08.003Laddha A.P., Kulkarni Y.A. VEGF and FGF-2: Promising targets for the treatment of respiratory disorders. Respir. Med. 2019; 156: 33–46. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.08.003Zou F., Zhang J., Xiang G., Jiao H., Gao H. Association of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) polymorphisms with asthma risk: a meta-analysis. Can. Respir. J. 2019; 2019: 9260495. https://doi.org/10.1155/2019/9260495Zou F., Zhang J., Xiang G., Jiao H., Gao H. Association of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) polymorphisms with asthma risk: a meta-analysis. Can. Respir. J. 2019; 2019: 9260495. https://doi.org/10.1155/2019/9260495Grzela K., Zagórska W., Krejner A., Litwiniuk M., Zawadzka-Krajewska A., Kulus M. et al. Polymorphic variants 279R and 668Q augment activity of matrix metalloproteinase-9 in breath condensates of children with asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2016; 5(2): 183–187. https://doi.org/10.1007/s00005-016-0412-zGrzela K., Zagórska W., Krejner A., Litwiniuk M., Zawadzka-Krajewska A., Kulus M. et al. Polymorphic variants 279R and 668Q augment activity of matrix metalloproteinase-9 in breath condensates of children with asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2016; 5(2): 183–187. https://doi.org/10.1007/s00005-016-0412-z

The authors declare that there are no conflicts of interest present.