zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2024-64-4-210-218ljwvpizurniimtpe-3463Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСовершенствование подходов к гигиеническому нормированию антимикробных препаратовImproving approaches to hygienic rationing of antimicrobial drugshttps://orcid.org/0000-0002-2314-183XШеинаНаталья ИвановнаSheinaNatalia I.

Профессор кафедры гигиены РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, д-р биол. наук, проф.

e-mail: ni_sheina@mail.ru

Professor of the Department of Hygiene, Pirogov Russian National Research Medical University; Dr. of Sci. (Biol.), Professor

e-mail: ni_sheina@mail.ru

ni_sheina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6433-899XБидевкинаМарина ВасильевнаBidevkinaMarina V.

Заведующий отделом токсикологии ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора, д-р мед. наук

e-mail: mbidevkinaMV@mail.ru

Head of the Department of Toxicology, Federal Scientific Center of Hygiene named after F.F. Erisman, Dr. of Sci. (Med.)

e-mail: mbidevkinaMV@mail.ru

mbidevkinaMV@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6457-8042ГолубеваМаргарита ИвановнаGolubevaMargarita I.

Заведующий лабораторией профилактической токсикологии и гигиены АО «ВНЦ БАВ», канд. биол. наук

e-mail: golubevamargo@mail.ru

Head of the Laboratory of Preventive Toxicology and Hygiene, JSC "All-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active Compounds", Cand. of Sci. (Biol.)

e-mail: golubevamargo@mail.ru

golubevamargo@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1864-5635БудановаЕлена ВячеславовнаBudanovaElena V.

Доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); канд. мед. наук, доцент

e-mail: e.v.budanova@mail.ru

Associate Professor of the Department of Microbiology, Virology and Immunology, Institute of Public Health named after. F.F. Erisman, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Cand. of Sci. (Med.)., Associate Professor

e-mail: e.v.budanova@mail.ru

e.v.budanova@mail.ruФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» имени Н.И. Пирогова Минздрава России»РоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФБУН «Федеральный научный центр гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана» РоспотребнадзораРоссияFederal Scientific Center of Hygiene named after F.F. ErismanRussian FederationАО «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ»РоссияJSC "All-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active CompoundsRussian FederationФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202420052024644210218Copyright © Шеина Н.И., Бидевкина М.В., Голубева М.И., Буданова Е.В., 20242024Шеина Н.И., Бидевкина М.В., Голубева М.И., Буданова Е.В.Sheina N.I., Bidevkina M.V., Golubeva M.I., Budanova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/3463Введение

Введение. В настоящее время на химико-фармацевтических предприятиях расширяется производство лекарственных средств, в том числе, обладающих антимикробными свойствами. Однако научные подходы к гигиеническому нормированию специфических антимикробных препаратов в воздухе рабочей зоны до настоящего времени не разработаны.

Цель исследования — обоснование подходов к прогнозированию ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) веществ со специфическим антимикробным эффектом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследования были выполнены в 2 этапа. На первом этапе было проведено экспериментальное изучение однократного ингаляционного воздействия антибиотика кларитромицина в концентрациях 54,2; 25,4; 15,3; 9,1; 2,8 и 0,9 мг/м3 на беспородных крыс самок массой 230–250 г. Оценивали показатели токсического (морфо-функциональные показатели нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, биохимические показатели печени и почек, а также состав периферической крови) и специфического действия (качественный и количественный состав микробиоты толстой кишки крыс). На втором этапе был проведён анализ базы данных по гигиеническому нормированию химических веществ, который заключался в поиске гигиенических нормативов (ОБУВ, ПДК), пороговых концентраций по общему токсическому (Limint) и специфическому (Limbact) действию антимикробных препаратов.

Результаты

Результаты. В эксперименте установлен порог острого ингаляционного воздействия (Limac int) кларитромицина в концентрации 25,4 мг/м3 по общему токсическому действию (показатели периферической крови, функция печени и почек). При воздействии антибиотика в концентрации 2,8 мг/м3 наблюдали нарушение баланса микрофлоры кишечника в отсутствии общего токсического действия, что свидетельствовало о специфическом и избирательном антимикробном действии препарата.

На основе анализа данных литературы определены параметры токсикометрии 21 вещества с антимикробным эффектом, обоснована их репрезентативная выборка и проведен ее регрессионный анализ.

Выводы

Выводы. На основе экспериментальных и литературных данных установлена достоверно сильная корреляция (r=0,729) между величинами ПДК (ОБУВ) и порогом антимикробного действия (Limbact). Разработано математическое уравнение для прогнозирования безопасных уровней (ОБУВ) антимикробных средств на основании их специфической и избирательной активности.

Этика

Этика. Экспериментальное исследование проводилось с соблюдением необходимых нормативных актов (Хельсинкской декларации 2013 г., ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики»; Приказ МЗ РФ № 188н от 01.04.2016 г. «Правила надлежащей лабораторной практики»). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Участие авторов

Участие авторов:Шеина Н.И. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование;Бидевкина М.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста;Голубева М.И. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование;Буданова Е.В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Инициативная научно-исследовательская работа.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления

Дата поступления: 28.03.2024 / Дата принятия к печати: 24.04.2024 / Дата публикации: 20.05.2024

Introduction

Introduction. Currently, the production of medicines, including those with antimicrobial properties, is expanding at chemical and pharmaceutical enterprises. However, scientific approaches to hygienic regulation of the content of specific antimicrobials in the air of the work area are not yet available.

The study aims to substantiate approaches to predicting approximate safe levels of exposure (ASLE) to substances with a specific antimicrobial effect.

Materials and methods

Materials and methods. The scientists have carried out the research in two stages. The first stage is an experimental study of the single inhalation effect of an antibiotic clarithromycin at concentrations of 54.2; 25.4; 15.3; 9.1; 2.8 and 0.9 mg/m3 on mongrel female rats weighing 230–250 g. The authors have evaluated the indicators of toxic (morphological and functional parameters of the nervous, cardiovascular and respiratory systems, biochemical parameters of the liver and kidneys, as well as the composition of peripheral blood) and specific effects (qualitative and quantitative composition of the microbiota of the large intestine of rats).

The second stage was the analysis of the database on hygienic rationing of chemicals, which consisted in searching for hygienic standards (ASLE, MPC), threshold concentrations for the general toxic (Limint) and specific (Limbact) effects of antimicrobials.

Results

Results. During the experiment, experts have established the threshold of acute inhalation exposure (Limac int) of clarithromycin at a concentration of 25.4 mg/m3 according to the total toxic effects (peripheral blood counts, liver and kidney function). When exposed to an antibiotic at a concentration of 2.8 mg/m3, there was an imbalance of the intestinal microflora in the absence of a general toxic effect, which indicated a specific and selective antimicrobial effect of the drug.

Based on the analysis of literature data, the parameters of toxicometry of 21 substances with antimicrobial effect were determined, their representative sample was justified and its regression analysis was carried out.

Conclusion

Conclusion. Based on experimental and literary data, the authors established a significantly strong correlation (r=0.729) between the values of MPC (ASLE) and the threshold of antimicrobial action (Limbact). They also developed a mathematical equation to predict safe levels of antimicrobials based on their specific and selective activity.

Ethics

Ethics. The experimental study was conducted in compliance with the necessary regulations (Helsinki Declaration of 2013, GOST 33044-2014 "Principles of good laboratory practice"; Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 188n dated 04/01/2016 "Rules of good laboratory practice"). The protocol of the study was approved by the Ethics Committee of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov" of the Ministry of Health, Russian Federation.

Contribution

Contribution:Sheina N.I. — research concept and design, writing, editing;Bidevkina M.V. — collection and processing of material, statistical data processing, text writing;Golubeva M.I. — material collection and processing, statistical data processing, text writing, editing;Budanova E.V. — collection and processing of material, statistical data processing, text writing, editing.

Funding

Funding. The study had no funding. Proactive research work.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Received

Received: 28.03.2024 / Accepted: 24.04.2024 / Published: 20.05.2024

гигиеническое нормированиевоздух рабочей зоныантимикробные препаратыкларитромицинграмицидин Сhygienic rationingwork area airantimicrobialsclarithromycingramicidin CReferencesЗайцева Н.В., Онищенко Г.Г., Май И.В., Шур П.З. Развитие методологии анализа риска здоровью в задачах государственного управления санитарно-эпидемиологическим благополучием населения. Анализ риска здоровью. 2022; 3: 4–20.Zaitseva N.V., Onishchenko G.G., May I.V., Shur P.Z. Development of health risk analysis methodology in the tasks of public administration of sanitary and epidemiological welfare of the population. Health risk analysis. 2022; 3: 4–20 (in Russian).Р 2.2.1766-03 2.2. Гигиена труда. Руководство по оценке профессионального риска для здоровья работников. Организационно-методические основы, принципы и критерии оценки. 2003: 17.R 2.2.1766-03 2.2. Labor hygiene. Guidance on occupational health risk assessment for workers. Organizational and methodological foundations, principles and evaluation criteria. 2003: 17 (in Russian).Загайнова А.В., Рахманин Ю.А., Талаева Ю.Г. и др. Оценка микробного риска для установления зависимости между качеством воды и заболеваемостью населения кишечными инфекциями. Гигиена и санитария. 2010; 3: 28–31.Zagainova A.V., Rakhmanin Yu.A., Talaeva Yu.G. and others. Assessment of microbial risk to establish the relationship between water quality and the incidence of intestinal infections in the population. Hygiene and Sanitation. 2010; 3: 28–31 (in Russian).Максимов Г.Г. Промышленная токсикология как важный раздел медицины труда: ретроспектива, реальность и перспективы развития (обзор литературы). Токсикологический вестник. 2022; 4(30): 206–216.Maksimov G.G. Industrial toxicology as an important branch of occupational medicine: retrospective, reality and development prospects (literature review). Toxicological Bulletin. 2022; 4(30): 206–216 (in Russian).Кротов Ю.А., Дулов С.А., Ерунова Н.В. Принципы нормирования в воздухе рабочей зоны химических соединений, обладающих ольфактивным действием. Гигиена и санитария. 2005; 1: 58–59.Krotov Yu.A., Dulov S.A., Erunova N.V. Principles of rationing in the air of the working zone of chemical compounds with olfactive action. Hygiene and Sanitation. 2005; 1: 58–59 (in Russian).Мальцева Б.М. Квинабик — перспективный препарат для птицеводства [антимикробный препарат из группы фторхинолонов]. Ветеринария. Реферативный журнал. 2003; 4: 1126.Maltseva B.M. Quinabic is a promising drug for poultry farming [an antimicrobial drug from the group of fluoroquinolones]. Veterinary Medicine. Abstract journal. 2003; 4: 1126 (in Russian).Николаенко В., Богачева А. Антимикробное и фунгицидное действие препаратов нового поколения. Птицеводство. 2008; 4: 55–56.Nikolaenko V., Bogacheva A. Antimicrobial and fungicidal action of new generation drugs. Poultry. 2008; 4: 55–56 (in Russian).Багрянцева О.В., Хотимченко С.А., Петренко А.С., Шевелева С.А., Арнаутов О.В., Елизарова Е.В. Антибиотические свойства низина в контексте его применения в качестве пищевой добавки. Гигиена и санитария. 2020; 99(7): 704–711. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-7-704-711Bagryantseva O.V., Khotimchenko S.A., Petrenko A.S. et al. Antibiotic properties of nisin in the context of its use as a food additive. Hygiene and sanitation, Russian journal. 2020; 7(99): 704-711. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2020-99-7-704-711 (in Russian).Авдеева О.И., Макарова М.Н., Макаров В.Г. и др. Сравнительная характеристика токсических эффектов фторхинолонов. Фармация. 2017; 7(66): 34–39.Avdeeva O.I., Makarova M.N., Makarov V.G. and others. Comparative characteristics of the toxic effects of fluoroquinolones. Pharmacy. 2017; 7(66): 34–39 (in Russian).Царев В.Н., Балмасова И.П., Фомичева Е.М. Антибактериальное и иммунотропное действие антибиотиков:полимиксины и грамицидины (лекция). Cтоматолог. 2011; 9: 53–62Tsarev V.N., Balmasova I.P., Fomicheva E.M. Antibacterial and immunotropic action of antibiotics: polymyxins and gramicidins (lecture). Dentist. 2011; 9: 53–62 (in Russian).Голубева М.И., Иванов Н.Г., Бидевкина М.В. и др. Грамицидин С. Токсикологический вестник. 2009; 2: 45–47.Golubeva M.I., Ivanov N.G., Bidevkina M.V. et al. Gramicidin C. Toxicological Bulletin. 2009; 2: 45–47 (in Russian).Козлов Ю.В., Ломидзе М.А. Современное применение и значение макролидов в медицине. Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. 2022; 182: 112–131.Kozlov Yu.V., Lomidze M.A. Modern application and significance of macrolides in medicine. Polythematic network electronic scientific journal of the Kuban State Agrarian University. 2022; 182: 112–131 (in Russian).Новиков Ю.К. Кларитромицин (Кларид СР): антибактериальный и противовоспалительный эффекты. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005; 2: 46.Novikov Yu.K. Clarithromycin (Clarid SR): antibacterial and anti-inflammatory effects. Atmosphere. Pulmonology and Allergology. 2005; 2: 46 (in Russian).Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клиническая медицина. 2012; 3: 23–30.Sinopalnikov A.I., Andreeva I.V., Stetsyuk O.U. Safety of macrolide antibiotics: a critical analysis. Clinical medicine. 2012; 3: 23–30 (in Russian).Насрулаева Х.Н., Мехтиева Д.Э. Современные представления о препарате грамицидин С и его применение в медицинской практике. В сб.: Актуальные вопросы фармации, фармакологии и клинической фармакологии. Дагестан; 2020: 215–221.Nasrulaeva Kh.N., Mekhtieva DE. Modern ideas about the drug gramicidin C and its use in medical practice. In the coll.: Actual issues of pharmacy, pharmacology and clinical pharmacology. Dagestan; 2020: 215–221 (in Russian).Waki M., Izumiya N., Waki M., Izumiya N. Recent advances in the biotechnology of β-lactams and microbial bioactive peptides. In: Kleinhaug H, van Dohren H, editors. Biochemistry of Peptide Antibiotics. Walter de Gruyter Co.; Berlin; 2009: 205–240.Waki M., Izumiya N. Waki M., Izumiya N. Recent advances in the biotechnology of β-lactams and microbial bioactive peptides. In: Kleinhaug H., van Dohren H., editors. Biochemistry of Peptide Antibiotics. Walter de Gruyter Co.; Berlin; 2009: 205–240.Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и её роль в поддержании здоровья человека. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 1998; 1: 61–65.Shenderov B.A. Normal microflora and its role in maintaining human health. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 1998; 1: 61–65 (in Russian).Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999; 1: 66–70.Bondarenko V.M., Boev B.V., Lykova E.A., Vorobyov A.A. Gastrointestinal tract dysbiosis. Rossijskij zhurnal gastrojenterologii, gepatologii, koloproktologii.1999; 1: 66–70 (in Russian).Kondjewskj L.H., Kondjewskj L.H., Lee D.L., Jelokhani-Niaraki M., Farmer S.W., Hancock R.E., Hodges R.S. Optimization of microbial specificity in cyclic peptides by modulation of hydrophobicity within a defined structural framework. J. Biol. Chem. 2002; 277: 67–74.Kondjewskj L.H., Kondjewskj L.H., Lee D.L., Jelokhani-Niaraki M., Farmer S.W., Hancock R.E., Hodges R.S. Optimization of microbial specificity in cyclic peptides by modulation of hydrophobicity within a defined structural framework. J. Biol. Chem. 2002; 277: 67–74.Lohner K., Staudegger E. Are we on the threshold of the post-antibiotics era? In: Lohner K., editor. Development of Novel Antimicrobial Agents: Emerging Strategies. Horizon Scientific Press; Wymondham, U.K.; 2011: 149–165.Lohner K., Staudegger E. Are we on the threshold of the post-antibiotics era? In: Lohner K., еditor. Development of Novel Antimicrobial Agents: Emerging Strategies. Horizon Scientific Press; Wymondham, U.K.; 2011: 149–165.Гомон Ю.М., Колбин А.С., Мазуренко С.О. Принципы проведения клинико-экономического анализа антимикробных препаратов. Качественная клиническая практика. 2019; 2: 35–44.Gomon Yu.M., Kolbin A.S., Mazurenko S.O. Principles of clinical and economic analysis of antimicrobial drugs. Quality clinical practice. 2019; 2: 35–44 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.