zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2023-63-9-574-585yqucanzurniimtpe-3274Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРазработка новых приёмов прогнозирования гигиенических нормативов содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны на примере нестероидных противовоспалительных препаратовDevelopment of new methods for predicting hygienic standards for the content of medicines in the air of the working area on the example of non-steroidal anti-inflammatory drugsТоньшинАнтон АлександровичTonshinAnton A.

Заведующий лабораторией токсикологии, ФГБНУ «НИИ МТ», канд. биол. наук.

e-mail: atonshin@yandex.ru

For correspondence: Anton A. Tonshin, Head of the Toxicology Laboratory at Izmerov Research Institute of Occupational Health, Cand. of Sci. (Biol.).

https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6603187160

e-mail: atonshin@yandex.ru

atonshin@yandex.ruТкачеваТатьяна А.TkachevaTatiana A.noemail@neicon.ruКаютинаСветлана В.KautinaSvetlana V.noemail@neicon.ruГолубеваМаргарита И.GolubevaMargarita I.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»РоссияIzmerov Research Institute of Occupational HealthRussian FederationАО «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ»РоссияAll-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active CompoundRussian Federation202303102023639574585Copyright © Тоньшин А.А., Ткачева Т.А., Каютина С.В., Голубева М.И., 20232023Тоньшин А.А., Ткачева Т.А., Каютина С.В., Голубева М.И.Tonshin A.A., Tkacheva T.A., Kautina S.V., Golubeva M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/3274Введение

Введение. Прогнозирование гигиенических нормативов лекарственных средств проводится в России согласно общим для всех лекарств приёмам (МУ 1.1.726-98), разработанным более 25 лет назад на основе экспериментальных материалов, полученных при нормировании 66 лекарственных средств. К 2023 г. в воздухе рабочей зоны нормировано уже более 230 лекарственных препаратов разной фармакологической направленности. Такой массив экспериментальных материалов позволяет изучить связь между величинами стандартных токсикологических и фармакологических показателей и утверждёнными в законодательном порядке гигиеническими нормативами уже в рамках отдельных фармакологических групп лекарств с одинаковым механизмом действия, а также разработать новые подходы прогнозирования с учётом специфики фармакологического действия.

Цель исследования — оценка существующих, и разработка новых расчётных методов прогнозирования гигиенических нормативов содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны с учётом специфики фармакологического действия на примере группы нестероидных противовоспалительных препаратов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследована фармакологическая группа нестероидных противовоспалительных препаратов. Основным методом исследования являлся множественный корреляционно-регрессионный анализ связи между величинами гигиенических нормативов и величинами токсикологических и фармакологических параметров. В качестве математической модели была принята двойная логарифмическая модель. Пригодность математической модели оценивали по F-критерию Фишера, статистическую значимость коэффициентов регрессии по t-критерию Стьюдента, качество аппроксимации по среднему квадратичному отклонению, точность расчёта по средней кратности различий.

Результаты

Результаты. В группе из 15 нестероидных противовоспалительных веществ, нормированных в воздухе рабочей зоны, выявлена достоверная значимая связь между величинами параметров токсикометрии и величинами терапевтических доз с одной стороны, и величинами гигиенических нормативов — с другой. Разработаны и отобраны наиболее точные и статистически значимые формулы для расчёта безопасных концентраций указанной группы лекарств в воздухе рабочей зоны. Установлено, что точность формул, разработанных нами с учётом специфики фармакологического действия выше, чем у формул из МУ 1.1.726-98. Из разработанных ранее формул выявлены уравнения, обладающие большей точностью для гигиенического нормирования нестероидных противовоспалительных препаратов.

Выводы

Выводы. Учёт специфики фармакологического действия лекарственных средств при разработке математических моделей для расчёта гигиенического норматива повышает точность прогноза.

Участие авторов

Участие авторов:Тоньшин А.А. — дизайн исследования, математические расчёты, написание текста;Ткачева Т.А. — концепция исследования, редактирование;Каютина С.В. — сбор и обработка данных;Голубева М.И. — концепция исследования, редактирование.

Финансирование

Финансирование. Исследование выполнялось в рамках выполнения государственного задания НИР № FGFE-2022-0006.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления

Дата поступления: 02.08.2023 / Дата принятия к печати: 11.08.2023 / Дата публикации: 05.10.2023

Introduction

Introduction. Experts predict the hygienic standards of medicines in Russia in accordance with the methods common to all medicines (MG 1.1.726-98), developed more than 25 years ago on the basis of experimental materials obtained during the rationing of 66 medicines. By 2023, the content of more than 230 medicines of various pharmacological orientation has already been normalized in the air of the working area. Such an array of experimental materials makes it possible to study the relationship between the values of standard toxicological and pharmacological indicators and hygienic standards approved by law, already within the framework of individual pharmacological groups of drugs with the same mechanism of action, as well as to develop new forecasting approaches taking into account the specifics of pharmacological actions.

The study aims to evaluate existing and develop new computational methods for predicting hygienic standards for the content of medicines in the air of the working area, taking into account the specifics of pharmacological action on the example of a group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Materials and methods

Materials and methods. Scientists studied the pharmacological group of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The main method of the study was a multiple correlation and regression analysis of the relationship between the values of hygienic standards and the values of toxicological and pharmacological parameters. As a mathematical model, the authors adopted a double logarithmic model. We evaluated the suitability of the mathematical model by Fisher's F-criterion, the statistical significance of the regression coefficients by the Student's t-criterion, the quality of approximation by the standard deviation, and the accuracy of the calculation by the average multiplicity of differences.

Results

Results. Experts have identified in a group of 15 non-steroidal anti-inflammatory substances normalized in the air of the working area, a reliable relationship between the values of toxicometry parameters and the values of therapeutic doses, on the one hand, and the values of hygiene standards, on the other. Scientists have developed and selected the most accurate and statistically significant formulas for calculating the safe concentrations of this group of drugs in the air of the working area. We found that the accuracy of the formulas developed by us, taking into account the specifics of the pharmacological action, is higher than that of the formulas from MG 1.1.726-98. From the formulas developed earlier, equations with greater accuracy for the hygienic rationing of nonsteroidal anti-inflammatory drugs have been identified.

Conclusion

Conclusion. Taking into account the specifics of the pharmacological action of medicines when developing mathematical models for calculating the hygienic standard increases the accuracy of the forecast.

Contribution

Contribution:Tonshin A.A. — research design, mathematical calculations and writing the text;Tkacheva T.A. — research concept, editing;Kayutina S.V. — data collection and processing;Golubeva M.I. — research concept, editing.

Funding

Funding. The study was carried out within the framework of the State Task of research No. FGFE-2022-0006.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Received

Received: 02.08.2023 / Accepted: 11.08.2023 / Published: 05.10.2023

прогнозирование гигиенических нормативовпараметры токсикометриинестероидные противовоспалительные препаратывоздух рабочей зоныprediction of hygienic standardsparameters of toxicometrynonsteroidal anti-inflammatory drugsair of the working areaReferencesГигиенические нормативы ГН 1.1.701-98 Гигиенические критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест, воде водных объектов: Утверждены и введены в действие постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30 апреля 1998 г. № 15. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200011526 (дата обращения: 22.11.2022)Hygienic standards GN 1.1.701-98 Hygienic criteria for substantiating the need to develop MPC and SHEL (ODU) for harmful substances in the air of the working area, atmospheric air in populated areas, water in water bodies: Approved and put into effect by the Decree of the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation of April 30, 1998 No. 15. Elektronnyy fond pravovoy i normativno-tekhnicheskoy dokumentatsii. https://docs.cntd.ru/document/1200011526 (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).Голубев А.А. Применение в промышленной токсикологии расчётных способов для установления ориентировочного значения ряда констант и показателей. В кн. «Вопросы общей промышленной токсикологии». Л., 1963: 23–31.Golubev A.A. The use of calculation methods in industrial toxicology to establish the approximate value of a number of constants and indicators. In: «Issues of general industrial toxicology». L., 1963: 23–31 (in Russian).Заева Г.Н. О применении расчётных методов. В кн. «Токсикология новых промышленных химических веществ». М., 1964: 150–164.Zaeva G.N. On the application of calculation methods. In: «Toxicology of new industrial chemicals». M.; 1964: 150–164.Иванов Н.Г., Сидоров К.К., Максимов Г.Г. Научные основы ускоренных методов обоснования санитарных стандартов в СССР. В сб.: «Принципы и методы установления ПДК вредных веществ». М., 1983: 25–29.Ivanov N.G., Sidorov K.K., Maksimov G.G. Scientific foundations of accelerated methods for substantiating sanitary standards in the USSR. In: «Principles and methods for establishing MPCs for harmful substances». M., 1983: 25–29 (in Russian).Иванов Н.Г. Ускоренные методы установления санитарных стандартов промышленных химических соединений. В сб. «Профилактическая токсикология» под ред. Н.Ф. Измерова. М., Центр международных проектов ГКНТ. 1984; 1: 138–151.Ivanov N.G. Accelerated methods for establishing sanitary standards for industrial chemicals. In: «Preventive toxicology». Ed N.F. Izmerov. M. Tsentr mezhdunarodnykh proektov GKNT. 1984; 1: 138–151 (in Russian).Люблина Е.Н., Михеев М.И. Дворкин Э.А. и соавт. Возможность расчёта ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) органических веществ по доступным физико-химическим константам и параметрам острой токсичности. В сб. «Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии». М; 1977: 28–44.Lyublina E.N., Mikheev M.I. Dvorkin E.A. et al. Possibility to calculate indicative safe exposure levels (SEL) of organic substances from available physicochemical constants and acute toxicity parameters. In: «Some issues of experimental industrial toxicology». M.; 1977: 28–44 (in Russian).Методические указания МУ N 4000-85 по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Утверждён Заместителем Главного Государственного санитарного врача СССР А.И. Зайченко 4 ноября 1985 г. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200067849 (дата обращения: 22.11.2022)Guidelines MU N 4000-85 for establishing approximate safe levels of exposure to harmful substances in the air of the working area: Approved by the Deputy Chief State Sanitary Doctor of the USSR A.I. Zaichenko November 4, 1985. Electronic fund of legal and normative-technical documentation. https://docs.cntd.ru/document/1200067849 (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).Шашкина Л.Ф., Новиков С.М., Рожнов Г.И. Ускоренные методы обоснования гигиенических нормативов лекарственных средств в воздухе рабочей зоны. Гигиена и санитария. 1993: 11: 23–26.Shashkina L.F., Novikov S.M., Rozhnov G.I. Accelerated methods of substantiation of hygienic standards for drugs in the air of the working area. Gigiena i sanitariya. 1993: 11: 23–26 (in Russian).Методические указания МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест и воде водных объектов: Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации 28.12.98 г. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/1200036512 (дата обращения: 22.11.2022)Guidelines MU 1.1.726-98 Hygienic regulation of medicines in the air of the working area, the atmospheric air of populated areas and the water of water bodies: Approved and put into effect by the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation, First Deputy Minister of Health of the Russian Federation on December 28, 1998. Electronic fund of legal and normative-technical documentation. https://docs.cntd.ru/document/1200036512 (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).Голубева М.И., Шашкина Л.Ф., Рожнов Г.И., Новиков С.М. Особенности обоснования безопасных уровней содержания лекарственных средств в воздухе рабочей зоны. Токсикологический вестник. 2001; 1: 14–20.Golubeva M.I., Shashkina L.F., Rozhnov G.I., Novikov S.M. Features of substantiation of safe levels of drugs in the air of the working area. Toksikologicheskiy vestnik. 2001; 1: 14–20 (in Russian).Ткачева Т.А., Бидевкина М.В., Голубева М.И., Карпухина Е.А., Каютина С.В., Грицун Е.Н. Гигиенические нормативы содержания фармакологических веществ и промежуточных продуктов их синтеза в воздухе рабочей зоны Российской Федерации. База данных. Свидетельство о государственной регистрации № 2020621711.Tkacheva T.A., Bidevkina M.V., Golubeva M.I., Karpukhina E.A., Kayutina S.V., Gritsun E.N. Hygienic standards for the content of pharmacological substances and intermediate products of their synthesis in the air of the working area of the Russian Federation. Database. Certificate of state registration No. 2020621711 (in Russian).Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1961; 130: 336–53.Lim R.K., Rink K.G., Glass H.G., Soaje-Echague E. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1961; 130: 336–53.Санитарные правила и нормы СанПиН 2.1.3685-21 Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и(или) безвредности для человека факторов среды обитания: Утверждены постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 января 2021 года № 2. Электронный фонд правовой и нормативно-технической документации. https://docs.cntd.ru/document/573500115?marker=6560IO (дата обращения: 22.11.2022)Sanitary rules and norms SanPiN 2.1.3685-21 Hygienic standards and requirements for ensuring the safety and (or) harmlessness of environmental factors for humans: Approved by the Decree of the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation dated January 28, 2021 No. 2. Electronic fund of legal and normative-technical documentation. https://docs.cntd.ru/document/573500115?marker=6560IO (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).https://grls.rosminzdrav.ru (Дата обращения: 22.11.2022).https://grls.rosminzdrav.ru (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).https://www.rlsnet.ru (Дата обращения: 22.11.2022).https://www.rlsnet.ru (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).https://www.vidal.ru (Дата обращения: 22.11.2022).https://www.vidal.ru (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).https://бмэ.орг (Дата обращения: 22.11.2022).https://бмэ.орг (Accessed: 22.11.2022) (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.