zurniimtpeМедицина труда и промышленная экологияRussian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology1026-94282618-8945FSBSI “Izmerov Research Institute of Occupational Health”10.31089/1026-9428-2022-62-3-177-184zurniimtpe-2930Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсновные патогенетические механизмы пневмосклеротических изменений в лёгких у работников угольной промышленностиThe main pathogenetic mechanisms of pneumosclerotic changes in the lungs of coal industry workershttps://orcid.org/0000-0002-5821-3100БондаревОлег ИвановичBondarevOleg I.

Старший научный сотрудник лаборатории охраны здоровья работающего населения, ФГБНУ «НИИ КПГПЗ», канд. мед. наук.

e-mail: gis.bondarev@yandex.ru

Senior Researcher at the Laboratory of Health Protection of the Working population, Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, Cand. of (Sci.) Med. 

e-mail: gis.bondarev@yandex.ru

gis.bondarev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3692-2616БугаеваМ. С.BugaevaMaria S.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8292-4810КазицкаяА. С.KazitskayaAnastasiya S.noemail@neicon.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияResearch Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Novokuznetsk State Institute for Further Training of Physicians - Branch Campus of the Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»РоссияResearch Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational DiseasesRussian Federation202211052022623177184Copyright © Бондарев О.И., Бугаева М.С., Казицкая А.С., 20222022Бондарев О.И., Бугаева М.С., Казицкая А.С.Bondarev O.I., Bugaeva M.S., Kazitskaya A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.journal-irioh.ru/jour/article/view/2930Введение

Введение. Профессиональная пылевая патология органов дыхания в Кузбассе сохраняет свою актуальность вследствие ее высокой распространенности у работников угольной промышленности. Поступая в организм, компоненты угля обуславливают развитие пневмокониотического фиброза. Инновационные представления о морфогенезе фиброза в последние годы сместились на молекулярный уровень и апеллируют к состоянию клеточных рецепторов, экспрессии одних генов и репрессии других, кардинальному изменению клеточного фенотипа, который и является платформой, на которой происходят сложные патологические процессы.

Цель исследования — изучить механизмы развития фибропластических изменений в ткани лёгких шахтёров с позиции эпителиально-мезенхимальной трансформации.

Материалы и методы

Материалы и методы. Осуществлены гистологические и иммуногистохимические исследования дыхательной системы, полученной при проведении 50 аутопсийных работ группы шахтёров Кузбасса, работавших в подземных условиях. Изучению подвергались слизистая оболочка бронхов, респираторная ткань лёгких, артерии и вены малого и большого круга кровообращения. Иммуногистохимическое исследование выполнялось с использованием моноклональных антител (маркер пролиферации Ki-67; онкоген проапоптотической активности Вcl-2; факторы эндотелиальной функции CD‑31 и CD-34; маркер эпителиальной ткани цитокератин; маркеры мышечной ткани: актин, десмин, виментин; маркеры соединительной ткани: коллаген III типа; маркер коллагенизации мышечной ткани: EMA; молекулы межклеточной адгезии E и N-кадгерины; макрофагальный антиген (НАМ56)).

Результаты

Результаты. У работников угольной промышленности происходит частичная утрата эпителиальными клетками бронхов способности к экспрессии цитокератинов с замещением отдельных клеточных кластеров на клетки с непрофильной экспрессией материнской эпителиальной тканью мышечных антигенов (виментин, десмин, актин). При пылевом воздействии меняется эпителиальный фенотип с изменением количества, формы и качества тканевых структур легочной ткани. Эпителиальные клетки становятся вытянутой, веретенообразной формы, теряют полярность и межклеточные связи, приобретают подвижность и способность к миграции за пределы тканевого гистиона. Гиперактивация клеточных сигнальных путей приводит к дезорганизации и частичному распаду цитоскелета с появлением функциональной подвижности клеточных элементов. Значительное снижение межклеточных адгезивных контактов в условиях длительного воздействия на организм угольно-породной пыли приводит к подавлению экспрессии Е-кадгерина с частичным замещением на N-кадгериновые контакты. При этом эпителиальные клетки проходят процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации, участвуют в процессах фиброза. Основным источником развития фиброза в лёгких являются активированные миофибробласты, предшественниками которых могут быть как резидентные, так и костномозговые фибробластоподобные клетки. В качестве декомпенсации регенеративной способности легочной ткани могут выступать дедифференцированные эпителиальные клетки.

Выводы

Выводы. Представления об эпителиально-мезенхимальной трансформации как механизме основных патологических изменений при пневмокониозе должны послужить фундаментом для дальнейшего глубокого изучения и понимания сложных патогенетических аспектов данной проблемы в медицине.

Этика

Этика. Все исследования погибших шахтёров основывались на вторичной экспертизе блоков и готовых гистологических микропрепаратов (стёкол) материала бюро судебно-медицинской экспертизы г. Новокузнецка, г. Осинники, г. Прокопьевска. Исследования патоморфологического материала проводились строго на основании Федерального закона от 21.11.2011 г., № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», в частности статьи 67 «Проведение патологоанатомических вскрытий», Федерального закона от 12.01.1996 г., № 8-ФЗ «О погребении и похоронном деле» (статья 5, п. 1, 2), а также в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения от 29 апреля 1994 г. № 82 «О порядке проведения патологоанатомического вскрытия» (приложение к приказу Минздравмедпрома от 29.04.1994 г. № 82), Приказом Министерства здравоохранения России от 24.03.2016 г. № 179н «О правилах проведения патологоанатомических исследований».

Участие авторов

Участие авторов:Бондарев О.И. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;Бугаева М.С. — сбор и обработка данных, написание текста, редактирование;Казицкая А.С. — сбор и обработка данных.

Финансирование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата поступления

Дата поступления: 17.02.2022 / Дата принятия к печати: 05.03.2022 / Дата публикации: 25.04.2022

Introduction

Introduction. Occupational dust pathology of respiratory organs in Kuzbass remains relevant due to its high prevalence among workers of the coal industry. Entering the body, the components of coal cause the development of pneumoconiotic fibrosis. Innovative ideas about the morphogenesis of fibrosis in recent years have shifted to the molecular level and appeal to the state of cellular receptors, the expression of some genes and the repression of others, a radical change in the cellular phenotype, which is the platform on which complex pathological processes occur.

The study aims to research the mechanisms of fibroplastic changes in the lung tissue of miners from the position of epithelial–mesenchymal transformation.

Materials and methods

Materials and methods. The authors carried out histological and immunohistochemical studies of the respiratory system obtained during fifty autopsy operations of a group of Kuzbass miners working in underground. We studied the bronchial mucosa, respiratory lung tissue, arteries and veins of the small and large circulatory circles. The scientists perfomed immunohistochemical study using monoclonal antibodies (marker of proliferation Ki-67; oncogene of proapoptotic activity Bcl-2; endothelial function factors CD-31 and CD-34; marker of epithelial tissue cytokeratin; muscle tissue markers: actin, desmin, vimentin; connective tissue markers: type III collagen; muscle tissue collagenization marker: EMA; intercellular adhesion molecules E and N-cadherins; macrophage antigen (HAM5600)).

Results

Results. Epithelial cells of bronchi of coal industry workers partially lose the ability to express cytokeratins with the replacement of individual cell clusters with cells with non-core expression of maternal epithelial tissue of muscle antigens (vimentin, desmin, actin). When exposed to dust, the epithelial phenotype changes with changes in the quantity, shape and quality of the tissue structures of the lung tissue. Epithelial cells become elongated, fusiform, lose polarity and intercellular connections, acquire mobility and the ability to migrate beyond the tissue histione. Hyperactivation of cellular signaling pathways leads to disorganization and partial disintegration of the cytoskeleton with the appearance of functional mobility of cellular elements. A significant decrease in intercellular adhesive contacts under conditions of prolonged exposure to coal-rock dust leads to suppression of the expression of E-cadherin with partial substitution for N-cadherin contacts. Meanwhile, epithelial cells go through the process of epithelial-mesenchymal transformation, participate in the processes of fibrosis. Activated myofibroblasts are the main source of fibrosis in the lungs, their precursors can be both resident and bone marrow fibroblast-like cells. Dedifferentiated epithelial cells can act as decompensation of the regenerative capacity of lung tissue.

Conclusion

Conclusion. The concepts of epithelial-mesenchymal transformation as a mechanism of the main pathological changes in pneumoconiosis should serve as a foundation for further in-depth study and understanding of the complex pathogenetic aspects of this problem in medicine.

Ethics

Ethics. The authors conducted all the studies of the dead miners with the help of a secondary examination of blocks and ready-made histological micro-preparations (glasses) of the material of the Bureau of Forensic Medical examination in Novokuznetsk, Osinniki, Prokopyevsk. The researchers carried out studies of pathomorphological material strictly on the basis of Federal Law No. 323-FZ of 21.11.2011 "On the basics of protecting the health of citizens in the Russian Federation", in particular Article 67 "Conducting pathoanatomic autopsies", Federal Law No. 8-FZ of 12.01.1996 "On Burial and Funeral Business" (Article 5, paragraph 1, 2), as well as in accordance with the Order of the Ministry of Health of April 29, 1994 No. 82 "On the procedure for conducting a pathoanatomical autopsy" (appendix to the order of the Ministry of Health and Medical Industry of 29.04.1994 No. 82), Order of the Ministry of Health of Russia of 24.03.2016 No. 179n "On the rules for conducting pathoanatomical studies".

Contribution

Contribution:Bondarev O.I. — research concept and design, data collection and processing, writing the text, editing;Bugaeva M.S. — data collection and processing, writing the text, editing;Kazitskaya A.S. — data collection and processing.

Funding

Funding. The study had no funding.

Conflict of interests

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Received

Received: 17.02.2022 / Accepted: 05.03.2022 / Published: 25.04.2022

шахтёрыпылевая патология лёгкихэпителиально-мезенхимальная трансформацияиммуногистохимическое исследованиелёгочный гистионпневмокониотический фиброзminersdust pathology of the lungsepithelial-mesenchymal transformationimmunohistochemical examinationpulmonary histionepneumoconiotic fibrosisReferencesГоловкова Н.П., Чеботарёв А.Г., Хелковский-Сергеев Н.А., Каледина Н.О. Оценка условий труда, профессионального риска, состояния профессиональной заболеваемости и производственного травматизма рабочих угольной промышленности. Горн. инф.-аналит. бюл. 2011; (S7): 9-40.Golovkova N.P., Chebotarev A.G., Khelkovskiy-Sergeev N.A., Kaledina N.O. Assessment of working conditions, occupational risk, state of occupational morbidity and industrial injuries of coal industry workers. Gornayy informatsionno-analiticheskiy byulleten’. 2011; (S7): 9–40 (in Russian).Захаренков В.В., Олещенко А.М., Кислицына В.В., Корсакова Т.Г., Суржиков Д.В. Оценка и обоснование системы профилактики риска профессиональных заболеваний работников угольных разрезов. Мед. в Кузбассе. 2013; 12(4): 33-6.Zakharenkov V.V., Oleshchenko A.M., Kislitsyna V.V., Korsakova T.G., Surzhikov D.V. Assessment and justification of the system of prevention of the risk of occupational diseases of coal mine workers. Meditsina v Kuzbasse. 2013; 12(4): 33–6 (in Russian).Бухтияров И.В., Чеботарёв А.Г. Гигиенические проблемы улучшения условий труда на горнодобывающих предприятиях. Горная пром-сть. 2018; (5): 33. https://doi.org/10.30686/1609-9192-2018-5-141-33-35Bukhtiyarov I.V., Chebotarev A.G. Hygienic problems of improving working conditions at mining enterprises. Gornaya promyshlennost’. 2018; (5): 33. https://doi.org/10.30686/1609-9192-2018-5-141-33-35 (in Russian).Фоменко Д.В., Уланова Е.В., Громов К.Г., Казицкая А.С., Бондарев О.И. Медико-биологическое исследование влияние угольной пыли как фактора интоксикации. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2009; (1): 278-83.Fomenko D.V., Ulanova E.V., Gromov K.G., Kazitskaya A.S., Bondarev O.I. Medical and biologic research of coal dust exposure as intoxication factor. Bulletin VSNTS SB RAMS. 2009; (1): 278–83 (in Russian).Величковский Б.Т. Патогенез и классификация пневмокониозов. Мед. труда и пром. экол. 2003; (7): 8-13.Velichkovskiy B.T. Pathogenesis and classification of dust diseases. Med. truda i prom. ekol. 2003; (7): 8–13 (in Russian).Измеров Н.Ф., ред. Руководство по профессиональным заболеваниям. М.: Медицина; 1983.Izmerov N.F., ed. Occupational disease guidelines. Moscow: Meditsina; 1983 (in Russian).Guarino M., Tosoni A., Nebuloni M. Direct contribution of epithelium to organ fibrosis: epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2009; 40(10): 1365-76. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2009.02.020Guarino M., Tosoni A., Nebuloni M. Direct contribution of epithelium to organ fibrosis: epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2009; 40(10): 1365–76. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2009.02.020Königshoff M., Kramer M., Balsara N., Wilhelm J., Amarie O.V., Jahn A. et al. WNT1-inducible signaling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 2009; 119(4): 772-87. https://doi.org/10.1172/JCI33950Königshoff M., Kramer M., Balsara N., Wilhelm J., Amarie O.V., Jahn A. et al. WNT1-inducible signaling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is upregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 2009; 119(4): 772–87. https://doi.org/10.1172/JCI33950Huang X. Iron, oxidative stress, and cell signaling in the pathogeneses of coal workers’ pneumoconiosis, silicosis, and asbestosis. Am J Biomed Sci. 2011; 3(2): 95-106. https://doi.org/10.5099/aj110200095Huang X. Iron, oxidative stress, and cell signaling in the pathogeneses of coal workers’ pneumoconiosis, silicosis, and asbestosis. Am J Biomed Sci. 2011; 3(2): 95–106. https://doi.org/10.5099/aj110200095Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(3): 178-96. https://doi.org/10.1038/nrm3758Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(3): 178–96. https://doi.org/10.1038/nrm3758Jin F.L., Zhang L.X., Chen K., Tian Y.G., Li J.S. Research progress in pathogenesis of pneumoconiosis. Chin J Ind Hyg Occup Dis. 2020; 38(12): 948-52. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20200219-00064Jin F.L., Zhang L.X., Chen K., Tian Y.G., Li J.S. Research progress in pathogenesis of pneumoconiosis. Chin J Ind Hyg Occup Dis. 2020; 38(12): 948–52. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20200219-00064Qi X.M., Luo Y., Song M.Y., Liu Y., Shu T., Liu Y. et al. Pneumoconiosis: current status and future prospects. Chin Med J (Engl). 2021; 134(8): 898-907. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001461Qi X.M., Luo Y., Song M.Y., Liu Y., Shu T., Liu Y. et al. Pneumoconiosis: current status and future prospects. Chin Med J (Engl). 2021; 134(8): 898–907. https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001461Chen X., Li C., Liu J., He Y., Wei Y., Chen J. Inhibition of ER stress by targeting the IRE1α-TXNDC5 pathway alleviates crystalline silica-induced pulmonary fibrosis.Int Immunopharmacol. 2021; (95): 107519. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107519Chen X., Li C., Liu J., He Y., Wei Y., Chen J. Inhibition of ER stress by targeting the IRE1α-TXNDC5 pathway alleviates crystalline silica-induced pulmonary fibrosis. Int Immunopharmacol. 2021; (95): 107519. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107519Walters E.H., Shukla S.D. Silicosis: Pathogenesis and utility of animal models of disease. Allergy. 2021; 76(10): 3241-2. https://doi.org/10.1111/all.14880Walters E.H., Shukla S.D. Silicosis: Pathogenesis and utility of animal models of disease. Allergy. 2021; 76(10): 3241–2. https://doi.org/10.1111/all.14880Liu Y.H., Fan X.Y., Zhu Z.C., Yan S.Q., Li C.L., Yang J.F., Wang L.Q. Relationship between genetic polymorphism of interleukin-6 and pneumoconiosis. Chinese journal of industrial hygiene and occupational diseases. 2006; 24(9): 534-6.Liu Y.H., Fan X.Y., Zhu Z.C., Yan S.Q., Li C.L., Yang J.F., Wang L.Q. Relationship between genetic polymorphism of interleukin-6 and pneumoconiosis. Chinese journal of industrial hygiene and occupational diseases. 2006; 24(9): 534–6.Kisseleva T., Brenner D.A. Mechanisms of Fibrogenesis. Experimental Biology and Medicine. 2008; 233(2): 109-22. https://doi.org/10.3181/0707-MR-190Kisseleva T., Brenner D.A. Mechanisms of Fibrogenesis. Experimental Biology and Medicine. 2008; 233(2): 109–22. https://doi.org/10.3181/0707-MR-190Kessler R., Faller M., Weitzenblum E., Chaouat A., Aykut A., Ducoloné A. et al. "Natural history" of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164(2): 219-24. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.2.2006129Kessler R., Faller M., Weitzenblum E., Chaouat A., Aykut A., Ducoloné A. et al. "Natural history" of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164(2): 219–24. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.2.2006129Nieto M.A. The snail superfamily of zinc-finger transcription factors. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3(3): 155-66. https://doi.org/10.1038/nrm757Nieto M.A. The snail superfamily of zinc-finger transcription factors. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3(3): 155–66. https://doi.org/10.1038/nrm757Nieto M.A. Epithelial-Mesenchymal Transitions in development and disease: old views and new perspectives.Int J Dev Biol. 2009; 53(8-10): 1541-7. https://doi.org/10.1387/ijdb.072410mnNieto M.A. Epithelial-Mesenchymal Transitions in development and disease: old views and new perspectives. Int J Dev Biol. 2009; 53(8–10): 1541–7. https://doi.org/10.1387/ijdb.072410mnRedisky D.C. Epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci. 2005; 118(19): 4325-6. https://doi.org/10.1242/jcs.02552Redisky D.C. Epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci. 2005; 118(19): 4325–6. https://doi.org/10.1242/jcs.02552

The authors declare that there are no conflicts of interest present.